近期，南方科技大学徐明华教授团队报道了一价铑/手性双烯配合物催化的烷基重氮酯与胺硼烷加合物的高效不对称B-H键插入反应，在极具挑战的烷基卡宾的不对称硼化研究中取得重要进展。该一价铑催化体系可以有效抑制β-氢迁移和分子内C-H插入副反应的发生，以优异的对映选择性实现了一系列链状烷基取代手性硼烷化合物的高效构建。作者还利用氘代实验、原位红外和DFT计算深入探究了反应取得高对映选择性和化学选择性的反应机理，结果表明在铑(I)/手性双烯催化体系反应过程中B-H插入过程为协同反应机理，同时也是反应的决速步骤。
图1. Rh(I)/手性双烯催化的卡宾B-H插入反应
背景介绍：
过渡金属催化的芳基卡宾的转化反应已经被大家所熟知，而烷基卡宾参与的相关反应则较少，主要原因为：烷基金属卡宾在发生分子间反应的同时还存在两种分子内竞争反应：1）当烷基金属卡宾的β位为亚甲基或次甲基时很容易发生β-氢迁移反应生成相应的烯烃产物；2）长链烷基卡宾容易发生分子内C-H键插入反应，得到环状化合物（图2）。另一方面，由于链状烷基位阻相对较小，构象多变，要实现反应的高立体选择性调控也更加困难。目前文献已知的烷基金属卡宾插入反应的例子相对较少，虽然在不对称N-H和O-H插入反应中有成功的报道，但这些反应都涉及一个多步机制，对映选择性控制是通过后续手性质子梭催化剂辅助下的高效不对称质子转移实现，对于一些通过协同机制进行的如B-H插入反应，通常难以通过手性质子梭策略实现选择性调控。在前期工作中，徐明华团队利用一价铑/手性双烯催化已经成功实现了芳基卡宾，二芳基卡宾的不对称B-H键插入反应。基于这些研究积累，该团队利用一价铑/手性双烯催化，进一步探索实现了烷基卡宾的不对称B-H插入反应。
图2. 过渡金属催化的卡宾B-H插入反应
本文亮点：
作者以α-苯乙基-α-重氮乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷硼烷加合物的反应为模型，首先考察了一系列常用的过渡金属催化剂包括Cu(I)/(II)、Rh(I)/(II)/(III)、Ru(II)、Ir(I) 等配合物，在多种催化剂的比较中，发现低价态的Rh(I)表现出了优异的催化性能。在[Rh(COD)Cl]2存在下，B-H键插入反应能顺利发生且副反应最少。基于这个结果，以一价铑/手性双烯配合物为催化剂，进一步对硼烷化合物、手性配体及反应条件进行了筛选和优化，确定当以3,5-二甲氧基苄基取代的吡咯烷硼烷B3为硼源、[Rh(L4)Cl]2为催化剂时，可以取得高达98%收率、96% ee的不对称B-H插入反应产物2b。进一步对反应的底物普适性研究表明，具有不同链长烷基以及末端芳基/杂芳基、卤素、醚、酯、酰胺等取代的各种烷基重氮底物均能在室温下顺利反应，以高收率得到相应的高光学纯度的手性烷基硼烷产物。研究也发现，苄基、肉桂基等取代重氮酯底物的B-H键插入反应产率和对映体选择性会降低，并伴有共轭烯烃副产物生成（图3）。
图3. 过渡金属催化的烷基卡宾B-H键插入反应底物普适性考察
在对反应产物的衍生化研究中，作者首先用配位能力更强的氮杂卡宾对吡咯烷基团进行置换，得到了稳定性更好的氮杂卡宾络合硼烷化合物5，并且通过X-单晶衍射确定了产物的绝对构型，进而确定了B-H插入反应产物的立体化学。将硼烷化合物5进一步转化为烷基频哪醇硼酸酯7后，可以方便地进行一系列C-B键转化，构建C-O、C-N、C-C(sp3)、C-C(sp2)键，得到结构多样的手性醇、手性胺及碳-碳偶联产物（图4a）。对B-H插入产物2ai，2ak，2am的烷基链末端的OAc，OTs及NPhth进行官能团转化，发现用3,5-二甲基或3,5-二甲氧基取代吡啶置换吡咯烷，可以得到更加稳定的手性吡啶硼烷化合物，进一步在温和反应条件下就可以实现一系列常规方法难以构建的α-硼取代的γ-丁内酯15，苯硫基和氟取代的烷基硼化合物17、18以及含手性硼取代基的二肽分子20的合成（图4b）。
图4.手性烷基硼烷的衍生化研究
在反应机理研究中，作者发现将烷基重氮底物酯基部分的叔丁基中一个甲基替换成三氟甲基时，反应有利于进一步抑制β-氢迁移副产物，减少干扰，从而可以利用原位红外检测的方法，分别对未氘代和氘代硼烷的插入反应初始反应速度进行测量，得到平行同位素动力学效应为1.36。进一步利用原位在线红外对反应进行动力学研究，发现对重氮为零级反应，硼烷和催化剂为一级反应。这些实验结果表明B-H插入反应以协同机制进行，C-B键的形成过程可能是反应的决速步骤（图5）。
图5.机理研究
为了进一步理解铑(I)/手性双烯催化烷基重氮B-H键插入反应的机理，作者以2-重氮丁酸叔丁基和三甲胺硼烷加合物的反应为简化模型进行了DFT计算（图6）。计算结果表明，烷基卡宾中间体经过β-氢迁移得到顺/反式烯烃产物的过渡态能垒要高于生成R构型产物的B-H键插入反应过渡态的能垒，这与动力学实验结果一致，即在一价铑/双烯催化体系中，相较于β-氢迁移反应，B-H键插入反应更加容易。同时，计算结果也支持插入步骤是反应的决速步骤。在C-B键生成的三元环过渡态TS2R-A和TS2S-A中，DFT计算发现Rh(I)中心具有扭曲的平行四边形结构，而在TS2S-A中氯原子扭曲远离方形平面，这种大的畸变显著提高了反应过渡态的能垒，不利于(S)-对映体的形成，这就解释了反应得到的优异的(R)-对映选择性。
总结与展望：
综上所述，南方科技大学徐明华教授团队利用一价铑/手性双烯配合物催化，成功实现了各种链长和官能团化的烷基重氮酯和易得的吡咯烷硼烷加合物的不对称卡宾B-H插入反应，开发了一种温和条件下高效高选择性合成手性烷基硼烷的方法（最高99%收率，99% ee）。这些手性烷基硼烷产物通过简单的碳-硼键转化反应，可以得到各种具有潜在应用价值的关键合成中间体。低价金属铑(I)催化剂表现出优异的催化性能，能有效抑制β-氢迁移副反应和分子内环化副反应是实现烷基卡宾B-H插入反应的的关键，而手性双烯配体则在反应的对映体选择性控制方面表现出色。研究结果为烷基卡宾的化学转化提供了一类新型高效的催化剂，为后续烷基卡宾的反应设计提供了有用的理论基础和参考。
文章详情：
Rhodium(I)-Catalyzed Asymmetric Alkyl Carbene B–H Bond Insertion: Enantioselective Synthesis of Versatile Chiral Alkylboranes
Jian-Guo Liu, Bo Liu, Ziyan Li and Ming-Hua Xu*
Cite This: CCS Chem. 2024, Just Published. DOI: 10.31635/ccschem.024.202404591
文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404591