本文转自：眼科空间

当今世界至少有22亿人面临眼部疾病所带来的视力问题，其中有超过10亿人是因潜在可预防或者可纠正原因而导致视力受损甚至失明 ^［ 1 ］ 。目前，眼科临床采用的给药方法包括使用滴眼液或玻璃体腔内注射药物来治疗眼前段和眼后段疾病。由于递送的药物大部分经泪液稀释、药物代谢或全身吸收等途径损失，导致眼部生物利用度极低，需要反复多次给药以达到理想的药物治疗浓度 ^{［ 2 , 3 ］} 。新型眼部药物递送方式包括纳米制剂 ^［ 4 ］ 、泪点塞 ^［ 5 ］ 、药物洗脱隐形眼镜 ^［ 6 ］ 、眼内植入物 ^［ 7 ］ 等。尽管这些制剂和装置能够显著改善药物在眼表的停留时间及药物的可控释放，但是这些方法目前还不能完全取代眼内或眼周注射等眼部侵入性治疗 ^［ 8 ］ 。微针作为尺寸100~1 000 μm 不等的微米级给药装置（常以单个微针或微针阵列的形式应用），最初被用于经皮给药 ^［ 9 ］ 。考虑到其在经皮给药方面安全、无痛、可控给药 ^［ 10 ］ 的独特优势，现已被广泛应用于眼部药物递送研究。根据针体结构、针体材料和载药方式的不同，微针可被分为实心微针、涂层微针、空心微针、可溶性微针和水凝胶微针等（ 图1 ）。相较于其他类型的微针而言，可溶性聚合物微针由于具有制备简单且微针性能易于调控等优点 ^［ 11 ］ ，近年来在眼部给药应用方面受到高度关注。本文针对可溶性聚合物微针的概念、特点、基质材料、制备方法及其在眼部疾病应用中的研究进展综述如下。

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图1微针分类、应用过程及其跨越组织屏障进行药物递送示意，从上至下依次为微针分类、微针在组织局部的应用过程及微针应用后组织局部的药物分布

一、可溶性聚合物微针

（一）可溶性聚合物微针的概念及特点

可溶性聚合物微针是采用可生物降解高分子聚合物作为针体材料，将药物包封于针体内，经特殊加工工艺制成的微针 ^［ 12 ］ 。根据“戳和释放”的原理进行给药 ^［ 13 ］ ，即给药时将微针插入组织，针体与组织间质液接触后溶解，将药物释放出来。使用后无任何生物危害性的锐器尖端残留 ^［ 14 ］ ，安全性高，给药方便，可大大提高患者依从性。

基于其给药机制，可溶性聚合物微针避免了针体断裂在组织内造成的有害残留 ^［ 15 ］ ，且针体内药物释放速率能够通过改变针体材料而调节 ^［ 16 ］ 。相比于可溶性聚合物微针，实心微针本身不载药，主要用于组织穿刺以形成药物渗透所需要的微通道，给药方式复杂，药物利用度较低 ^［ 17 ］ ；涂层微针给药方便，操作简单，但由于其针体表面积小，载药量往往不大 ^［ 18 ］ ；空心微针给药量大，药物利用率高，但其中空结构容易造成药物泄漏在刺入组织后堵塞，从而降低药物递送效率 ^［ 19 ］ ；水凝胶微针刺入机体组织后，其针体在组织内可实现药物缓控释，而后可被组织完全降解吸收，但有限的针体强度以及其制备材料本身性质（如需要交联以增加针体强度等）所引起的潜在安全性问题限制了其应用范围 ^［ 20 ］ 。可溶性聚合物微针由于不可重复使用，无交叉感染的风险 ^［ 21 ］ ；微针可溶部分负载的药物可被主动吸收 ^［ 22 ］ ；微针基底部可作为“储药库”并利用微针降解后留下的微通道实现局部长期给药 ^［ 23 ］ ；无针体残留于组织内难以清除的问题 ^［ 24 ］ ，扩大了微针的应用范围。此外，研究者可根据需求选择不同的基质材料和结构设计，制备出快速释放、缓释以及刺激响应型释放等新型可溶性聚合物微针 ^{［ 25 , 26 , 27 ］} 。基于以上优点，可溶性聚合物微针被认为是最具有临床应用前景的眼部微针。

（二）可溶性聚合物微针的基质材料

目前常用于制备可溶性聚合物微针的材料有可生物降解的天然聚合物，如透明质酸 ^［ 28 ］ 、葡聚糖 ^［ 29 ］ 、壳聚糖 ^［ 30 ］ 、丝素蛋白 ^［ 31 ］ 等；以及人工合成的高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP） ^［ 32 ］ 、聚乙烯醇 ^［ 33 ］ 、聚乳酸 ^［ 34 ］ 、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（polylacticoglycolic acid，PLGA） ^［ 35 ］ 和聚丙烯酸 ^［ 36 ］ 等。这些聚合物材料一般具备性质稳定、生物相容性好、机械强度高、对药物活性无影响、可控制药物的释放速率 ^［ 37 ］ 等特性。其中，常用于眼部微针制备的可溶性聚合物材料及其特性见 表1 ^{［ 36 ， 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 ］} 。

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表1常用于眼部微针制备的可溶性聚合物材料及其特性 ^{［ 36 ， 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 ］}

二、可溶性聚合物微针在眼部疾病中的研究应用

随着电子产品低龄化、人口老龄化和隐形眼镜市场扩大化发展，越来越多的儿童、青少年及老年人都面临着各种各样的眼病问题。因此，对眼病治疗的需求也随之增加。除手术治疗方式外，药物治疗在眼病治疗方面有着重要作用。微针作为一种新型给药装置 ^［ 60 ］ ，自1976年被提出以来已广泛应用于各种治疗药物的多系统给药，包括皮肤、黏膜、指甲等，在眼部药物递送方面极具潜力。它不仅可以打破眼部生物膜屏障，提高药物生物利用度，而且方便、安全，可减少患者依从性问题。目前，作为微针体系中极具优势的一类微针，可溶性聚合物微针已被广泛用于角膜炎、角膜新生血管、青光眼、黄斑水肿等眼病的治疗研究。

（一）角膜炎

作为临床上常见的多发眼科疾病，感染所致微生物性角膜炎是发展中国家重要致盲原因之一 ^{［ 61 , 62 ］} 。由真菌、细菌及原生动物等病原体引起的各种微生物性角膜炎所致的视力丧失已成为发展中国家亟待解决的严重问题。目前，微生物性角膜炎的治疗方式主要为针对病原微生物选择有效的药物进行局部滴眼治疗。但由于药物的角膜低渗透性、抗生素的耐药性和局部药物的频繁使用大大降低了药物的生物利用度以及患者的依从性 ^{［ 63 , 64 ］} 。因此，开发一种可在角膜中快速高效进行药物递送的新型给药装置对微生物性角膜炎的治疗具有重要意义。

贝西沙星是新一代氟喹诺酮类抗菌药物 ^［ 65 ］ ，于2009年被美国FDA 批准用于治疗眼部细菌感染。为探究其在体外角膜感染模型中清除微生物的有效性，Bhatnagar等 ^［ 66 ］ 采用微模塑法制备了可溶性聚合物微针贴片，用于贝西沙星的角膜递送。该微针贴片平均针体高度（961±26）μm，平均底边长为（365±16）μm，可承受（7.64±1.66）N的压缩力及（1.5±0.2）N的横向力，能够用于角膜插入且穿透深度可达200 μm，并可在5 min内完全溶解在角膜中。与游离贝西沙星溶液相比，微针贴片改善了贝西沙星在角膜的滞留和渗透。同时，负载贝西沙星的微针贴片在金黄色葡萄球菌感染的角膜中显示出更强的抗菌活性。总之，该研究开发了一种能够高效递送贝西沙星治疗细菌性角膜炎的可溶性聚合物微针贴片，为细菌性角膜炎的治疗提供了更多的可能。为避免由于眼球和眼睑的持续运动而导致微针贴片的应用不便，Lee等 ^［ 57 ］ 利用微成型工艺开发了一种由可分离的生物降解药物尖端和不可降解的微针底座组成的混合微针。研究人员将微针应用于棘阿米巴性角膜炎小鼠模型中，可见微针组小鼠角膜混浊程度明显减轻，为角膜内药物持续递送提供了新型方式。

对于真菌性角膜炎，临床常局部使用抗真菌性药物进行治疗。作为临床应用最为广泛的多烯类抗真菌药 ^［ 67 ］ ，两性霉素B具有广谱强效的抗真菌活性，但其水溶性和稳定性差，限制了其在眼部的临床应用。为延长两性霉素B的眼表滞留时间，Roy等 ^［ 68 ］ 制备了含两性霉素B脂质体的可溶性微针眼贴，该贴片模拟市售角膜接触镜曲率，用于两性霉素B的有效眼部给药。体内外研究显示，与两性霉素B脂质体和游离两性霉素B溶液相比，负载两性霉素B的微针眼贴将两性霉素B在角膜内的滞留量提高4倍；且与含有两性霉素B脂质体的微针眼贴、两性霉素B脂质体和游离两性霉素B溶液相比，负载两性霉素B的微针眼贴在控制白色念珠菌感染方面具有显著有效性。该研究强调微针眼贴易于在眼部应用，但其在用于角膜后5 min内溶解。随后，Albadr等 ^［ 69 ］ 采用可溶性材料PVP和透明质酸制备了一种用于眼部递送难溶性两性霉素B的微针贴片。该贴片于30 s左右迅速溶解，可提高药物的角膜渗透并可100%释放药物。重要的是，该贴片可保持药物的抗真菌活性，有效提升眼部真菌感染的治疗效果。最新的一项研究中，Shi 等 ^［ 38 ］ 采用聚乳酸和HA制备了一种用于治疗真菌性角膜炎的可溶性微针贴片，并通过改变聚乳酸的浓度对微针贴片的性能进行优化。含有30% 聚乳酸的微针贴片能够穿透角膜上皮层，无明显眼部刺激，且角膜可于12 h内愈合。此外，局部应用载药微针贴片可作为控制药物释放的储库，使得药物在结膜囊中的停留时间增加2.5 h，从而实现药物跨角膜上皮的高效递送，大大提高药物的生物利用度。表明可溶性聚合物微针贴片可替代传统给药制剂治疗真菌性角膜炎。

（二）角膜新生血管

角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV） ^［ 70 ］ 可导致角膜混浊以及角膜慢性炎症的反复发生，是视力丧失的主要原因。感染、炎症、缺氧、创伤、角膜变性和角膜移植都可以诱发角膜新生血管形成。根据发病时间长短，角膜新生血管的治疗方式包括药物治疗，如类固醇、非甾体抗炎药、环孢素、贝伐单抗、雷珠单抗、他克莫司等，以及手术治疗 ^［ 71 ］ ，但以上治疗方式均受限于患者依从性及角膜移植的排斥反应。因此，开发角膜新生血管的新型治疗方法显得尤为重要。

尽管目前已有多种新型药物递送装置被开发用于眼部药物递送，但局部持久有效的药物递送以及患者顺应性问题仍然有待解决。Than等 ^［ 72 ］ 制备了一种由透明质酸和甲基丙烯酸透明质酸构成的双层微针眼贴。该贴片能够以最小的侵入性穿透眼表屏障，作为药物储库植入角膜以控制药物释放。且由双层载药结构实现的双相药物释放在很大程度上提高了微针贴片的治疗效果。建立小鼠角膜新生血管作为疾病模型，与10 μg抗血管生成单克隆抗体滴眼液相比，采用微针眼贴递送1 μg抗血管生成单克隆抗体单次治疗可使角膜新生血管面积减少90%。此外，抗炎药物（双氯芬酸）的快速释放和抗血管生成单克隆抗体的持续释放提供了协同治疗结果。与局部滴眼液相比，微针眼贴在治疗角膜新生血管方面的有着显著效果。微针眼贴应用方便、安全、无痛且微创，可确保良好的患者依从性，为角膜新生血管的治疗提供了一种高效的新型方法。

（三）青光眼

青光眼 ^［ 73 ］ 是一组以视盘凹陷、视网膜神经节细胞凋亡以及视力丧失为特性的进行性视神经病变，是不可逆性失明的主要原因。眼压升高是其主要发病因素。青光眼的治疗 ^［ 74 ］ 包括药物治疗，如β受体阻滞剂、α肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶、前列腺素类似物、胆碱能药物等，以及手术治疗，如开角型青光眼的小梁切除术和闭角型青光眼的虹膜切除术。目前，新兴疗法的出现为青光眼的治疗提供了新的选择。

为有效治疗青光眼，药物应跨越角结膜屏障并减少玻璃体腔注射带来的出血、白内障、眼内炎及视网膜脱离等相关风险。微针以其微小设计可在减小对眼组织损害的同时安全、有效地将药物递送到巩膜或脉络膜上腔等位置，为青光眼的治疗提供了新的途径 ^［ 75 ］ 。Jiang等 ^［ 76 ］ 的研究首次证明了涂层微针可通过巩膜内和角膜内途径将青光眼治疗药物递送到眼中，在显著提高药物生物利用度的同时避免与眼内注射和全身给药相关的并发症。随后，Chiang等 ^［ 77 ］ 的研究表明，与局部滴眼液相比，使用空心微针将青光眼治疗药物靶向递送至脉络膜上腔可显著节省药物剂量、延长药物作用时间，为青光眼提供高度靶向的治疗。由于涂层微针和空心微针存在制备和安全性等方面的问题，可生物降解且具有良好生物相容性的可溶性聚合物微针作为眼部药物递送装置被提出。

Roy 等 ^［ 53 ］ 采用可生物降解的聚乙烯醇和PVP 制备了一种角膜接触镜形状的眼部微针贴片。该研究以盐酸毛果芸香碱作为模型药物，采用切除的人角膜及猪眼对微针眼贴的体外物理及化学特性进行测试。结果显示：由聚乙烯醇和PVP 制成的可溶性聚合物微针眼贴可穿透角膜上皮，在给药后迅速溶解以快速释放负载药物。与毛果芸香碱溶液相比，微针眼贴提高了约1.86倍的角膜滞留量和约3.74倍的角膜渗透率，从而减少给药频率并显著提高药物疗效。可溶性聚合物微针作为一种药物递送系统，在青光眼的治疗方面显示出很大的潜力。

（四）眼底疾病

由于眼后段生理结构和解剖屏障的限制，传统给药方式无法达到有效的治疗浓度。侵入性治疗会导致注射部位疼痛、眼部损伤、视网膜脱离、患者依从性差等问题的发生 ^［ 49 ］ 。因此，需要开发一种侵入性较小的递送系统，以提高眼后段的药物递送效率，改善眼后段疾病的治疗效果。

继开发出用于治疗青光眼的微针眼贴之后，Roy 等 ^［ 41 ］ 通过微成型技术制备了微针巩膜贴片（microneedle scleral patch，MSP）和微针角膜贴片（microneedle corneal patch，MCP），用于曲安奈德的递送。在离体猪眼球中观察到，MCP 应用1 h后角膜内曲安奈德浓度为滴眼液的3倍，药物多分布在前房且浓度随应用时间的延长而降低。与MCP 相反，MSP 应用后曲安奈德多分布在玻璃体内。在体兔眼中可见，与MCP 和玻璃体内注射相比，MSP 应用24 h后曲安奈德在眼后段表现出更长时间的滞留。这说明MSP 可以作为玻璃体内注射的微创替代疗法进行眼后段药物的高效递送。

除此之外，Wu等 ^［ 49 ］ 开发了含有PLGA纳米颗粒的双层溶解微针阵列，以持续、微创的方式将蛋白质药物有效递送至眼后段组织。该贴片针体部分能够成功插入离体猪巩膜，且插入深度为（569.36±15.31）μm，约占针体总高度的76%，可在减少药物浪费、降低眼部有害风险的同时实现载药纳米颗粒尖端的靶组织递送。体外研究表明，PLGA纳米颗粒可在保持蛋白质药物高度结构完整性和生物活性的同时，实现其两个月以上的持续释放。且负载纳米颗粒的微针贴片设计可大大增加PLGA纳米颗粒在巩膜组织中的渗透深度和滞留时间。Shelley 等 ^［ 36 ］ 设计了一种基于PLGA 和聚丙烯酸的可生物降解微针，可将二氟泼尼酯缓释递送至脉络膜上腔（Suprachoroidal Space，SCS）以治疗后葡萄膜炎。与局部制剂和玻璃体腔注射相比，靶向SCS可提高药物的生物利用度，更加有效治疗眼后段疾病。

（五）原发性玻璃体视网膜淋巴瘤

原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL） ^［ 78 ］ 是一种罕见的原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL），通常发生在眼内腔而无大脑受累。由其引起的永久性视力丧失和中枢神经系统侵袭是导致PVRL患者死亡的主要原因。目前，国际上关于PVRL尚无标准统一的治疗方法。文献报道，玻璃体内注射甲氨蝶呤可有效缓解PVRL眼部受累的临床表现 ^［ 79 ］ 。但是为维持甲氨蝶呤的眼内治疗水平而采取的频繁注射的措施常可导致眼内炎、白内障、玻璃体出血等不良反应的发生。因此，有待开发一种新型给药系统实现甲氨蝶呤的眼部缓释，同时避免其潜在毒性及不良反应。

为优化PVRL 的治疗，Palakurthi 等 ^［ 46 ］ 设计了一种可持续释放甲氨蝶呤用于PVRL患者预期治疗的新型可生物降解眼部微针植入装置。该装置包含9个针体，各针体尖端倾斜角度约30°，以促使针体穿透眼球外层巩膜组织到达内层葡萄膜发挥作用。研究显示可溶性聚合物微针植入物可实现药物的持续释放，且应用于兔眼后组织局部及周围并无任何眼部感染或炎症等不良反应的发生，具有良好的生物相容性和组织耐受性。该微针植入物被证明是一种安全、有效、可持续的甲氨蝶呤眼部递送装置，有望作为一种新型给药系统用于PVRL的治疗。

三、总结与展望

各种眼部生理屏障（如角膜屏障）和复杂解剖结构的存在直接或间接导致了眼部药物的低生物利用度。常规眼部局部（如滴眼液）及全身（如口服药物）给药治疗效果并不理想且患者依从性差。玻璃体腔注射或手术治疗不仅会引起患者的疼痛和严重不适，还有导致严重并发症的风险，如眼压升高、白内障、视网膜脱离等。微针因其微创、安全、无痛等优势成功地克服了以上缺点，近年来被广泛应用于眼部疾病药物递送的研究。

值班审核：CQY

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