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逃避行为是一组运动动作，使动物远离威胁。虽然这些行动可能是刻板的，但它们的灵活性对生存是有利的。在小鼠中，逃避即将来临的威胁的决策是由位于中脑的一个前反馈回路所执行的。在这个回路中，背侧中脑导水管周围灰质（dorsal periaqueductal gray，dPAG）的兴奋性水泡性谷氨酸转运蛋白2阳性（VGluT2+）神经元负责计算逃跑行为的起始点和逃跑活力。在这里，研究人员检验了这样一个假设：dPAG中的局部γ-氨基丁酸（GABA）能神经元通过设定dPAG逃避网络的兴奋性来控制逃避行为。
2024年7月8日，由伦敦大学赛恩斯伯里-威康神经回路与行为研究中心的A. Vanessa Stempel博士和Tiago Branco博士及其研究团队在Current Biology（IF=8.1）上发表了题为“Tonically active GABAergic neurons in the dorsal periaqueductal gray control instinctive escape in mice”的文章，研究人员揭示了大脑如何调控对威胁的敏感性，进而影响小鼠的逃跑行为，他们发现导水管周围灰质（PAG）中的抑制性神经元在控制逃逸行为的启动与终止中起着关键作用。这些研究成果有望为焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）的治疗开辟新的途径。
为了研究大脑如何控制逃避行为，研究团队首先对中脑导水管周围灰质（PAG）中的抑制性神经元进行了体外记录（在培养皿中进行），以观察其特性。虽然VGAT+ dPAG神经元的全细胞记录显示出与VGluT2+ dPAG细胞相似的生物物理和突触输入特性，但在使用宽松密封的细胞贴附式配置无创监测峰电位时，这两种细胞群之间显示出显著差异。VGAT+神经元以平均4.7 ± 0.70 Hz的频率自发发放动作电位，在阻断谷氨酸能和抑制性突触传递后，发放频率未发生显著变化。相比之下，在对照条件下或阻断抑制性突触传递后，大多数VGluT2+ dPAG神经元均未自发活动。结果表明，在没有输入信号的情况下，PAG中的抑制性神经元会持续放电。
接下来，研究人员在体内测量了VGAT+ dPAG神经元的活性，以确定它们是否像体外实验中提出的那样是持续抑制的来源，以及它们的活性如何与逃避行为相关。研究首先对自由运动小鼠的dPAG进行了慢性硅探针记录，分析显示，在记录的小鼠群体中存在高基线放电率的神经元。为了直接记录分子鉴定的VGAT+神经元的神经活动，研究使用头戴式微型显微镜对自由运动小鼠表达GCaMP6s的VGAT+ dPAG神经元进行了体内钙成像，发现，在幼体动物自由探索赛场时，VGAT+ dPAG神经元处于活跃状态。
在探索和本能逃避过程中VGAT+ dPAG神经元的钙活动特征
为了进一步验证这一点，研究团队使用了一种名为光遗传学的技术，通过兴奋或抑制神经元来直接操控其活动。当他们人为地增加中脑导水管周围灰质（PAG）抑制性神经元的活动时，发现逃避概率降低。而当他们抑制PAG抑制性神经元时，逃避概率则增加。这证实了PAG抑制性神经元就像一个可调节的旋钮，通过调节其活动可以控制动物对威胁的敏感度。
VGAT+ dPAG神经元双向调节逃逸
通过体外膜片钳和体内神经活动记录，研究发现，囊泡GABA转运体阳性（VGAT+）dPAG神经元在没有突触输入的情况下会自发发放动作电位，是VGluT2+ dPAG神经元的主要抑制来源。在逃避开始时，VGAT+ dPAG细胞的活性短暂下降，在逃避过程中增加，并在逃避结束时达到峰值。通过光遗传学方法增加或减少VGAT+ dPAG的活性，可以在威胁开始时给予刺激来改变逃避的概率，在逃避启动后给予刺激可以改变逃避的持续时间。研究得出结论，自发发放的VGAT+ dPAG神经元的活性为逃避启动设定了阈值，并控制着逃避行为的执行。这些发现可能会为焦虑和PTSD的新疗法带来突破。“如果我们能够揭示将经验与这些神经元的募集联系起来的特定分子通路，那么就可以设想开发出针对这一通路的药物，从而可以在焦虑症和创伤后应激障碍患者身上调节其敏感度，”Branco教授总结道。未来的研究旨在探索将威胁经历与神经元活动联系起来的分子途径。
参考文献：
STEMPEL A V, EVANS D A, AROCAS O P, et al. Tonically active GABAergic neurons in the dorsal periaqueductal gray control instinctive escape in mice [J]. Current Biology, 2024, 34(13): 3031-3039.e3037.
https://neurosciencenews.com/brain-escape-ptsd-26376/
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