【综述】地舒单抗用药人群拔牙围手术期管理的研究进展

地舒单抗的药效机制与双膦酸盐类药物不同。双膦酸盐类药物与骨组织内的羟基磷灰石晶体具有高度亲和性，在骨组织内的半衰期可超过10年，能通过抑制代谢酶活性、阻止细胞黏附等途径干扰破骨细胞活性，还可抑制颌骨内血管生成，从而抑制骨吸收 ^［ 7 ］ 。而地舒单抗则是选择性作用于RANKL，从而调控破骨细胞的分化、成熟、凋亡等过程，减少破骨细胞数量，地舒单抗不与骨结合，对骨重建的作用大多在停止治疗后6个月内减弱 ^［ 7 ］ 。

MRONJ的发病机制目前尚不明确，包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等多种假说 ^{［ 4 ， 8 , 9 ］} 。其中骨重建抑制学说强调颌骨改建过程中破骨细胞与成骨细胞的功能耦连，双膦酸盐及地舒单抗均抑制破骨细胞的功能，可引发骨代谢紊乱，最终诱发 MRONJ。血管生成抑制学说则认为双膦酸盐抑制颌骨内血管的生成，造成局部骨质缺血从而诱发MRONJ，然而该学说无法充分解释地舒单抗诱发颌骨坏死的原理。此外，MRONJ的发生还可能与病灶处特别是创伤条件下的微生物感染，以及患者因原发病而长期接受免疫抑制治疗有关。考虑到地舒单抗作用的靶向性，推测DRONJ的发病机制可能与颌骨中成骨-破骨平衡被打破密切相关。在实际情况中，由于患者原发疾病的复杂性及双膦酸盐-地舒单抗序贯用药的应用，以上假说可能协同作用，共同诱发MRONJ ^［ 8 ］ 。

1.不同用药人群中DRONJ的发病率：地舒单抗的用药人群主要包括恶性肿瘤患者和骨折高风险的骨质疏松患者，在不同用药人群中DRONJ的发病率也不尽相同 ^［ 9 ］ 。

目前，不同研究之间肿瘤患者中DRONJ发病率差异较大，研究普遍显示，使用地舒单抗的患者与静脉注射双膦酸盐类药物患者的颌骨坏死发病率相当，甚至高于后者 ^［ 9 ］ 。2023年发表的一项真实世界研究显示，接受地舒单抗治疗的癌症患者24和48个月的累积发病率分别为5.7%［95%置信区间（95% CI）为4.2%~7.8%］和9.8%（95% CI为7.6%~12.7%） ^［ 10 ］ 。近年来，一些研究对肿瘤骨转移患者使用地舒单抗与双膦酸盐类药物的颌骨坏死风险进行对比。2021和2022年的两项研究均表明，地舒单抗组患者的MRONJ发病率较高（分别为12.6%和9.6%），且多因素回归分析均显示地舒单抗治疗患者的发病风险显著高于静脉注射唑来膦酸组［风险比（ HR）分别为6.53（2.62~19.12）和2.34（1.17~5.01）］ ^{［ 11 , 12 ］} 。此外，一项中国台湾地区的回顾性队列研究显示，纳入的132例接受地舒单抗治疗的乳腺癌骨转移患者中有10例（7.6%）在用药期间发生DRONJ，且累积发病率随用药时间的延长而逐年增长 ^［ 13 ］ 。

骨质疏松患者的用药时间和随访时间均较长，长期临床观察中DRONJ的风险波动范围较大（0.04%~0.3%） ^{［ 9 ， 14 , 15 ］} 。一项大型队列研究比较了不同用药的骨质疏松患者发生MRONJ的风险，接受地舒单抗治疗的患者与使用双膦酸盐的患者之间的发病率比值可达6.3（2.1~22.8）（P<0.001） ^［ 16 ］ 。有趣的是，另一项大型队列却提出，地舒单抗组与双膦酸盐组的风险比约为0.581（95% CI为0.33~1.04， P=0.07） ^［ 17 ］ 。尽管地舒单抗组发病风险的降低与双膦酸盐组相比差异无统计学意义，但该研究指出，从持续用药的第3年开始，双膦酸盐组的累积发病率显著高于地舒单抗组，这可能提示地舒单抗长期给药的安全性。

抗骨吸收治疗中药物的过渡与更换在临床实践中并不罕见，如序贯帕米膦酸-唑来膦酸、双膦酸盐-地舒单抗等。一项系统综述显示，肿瘤或骨质疏松患者接受双膦酸盐-地舒单抗序贯治疗时的MRONJ发病率为13%（95% CI为3%~22%），而单独应用双膦酸盐治疗时MRONJ发病率仅为5% ^［ 18 ］ 。序贯治疗或患者在接受地舒单抗治疗前有过双膦酸盐治疗史，是颌骨坏死风险升高的危险因素，这可能与此类患者用药时间长、累积药量大有关 ^［ 16 ］ 。

2. 口腔局部炎症是拔牙后发生MRONJ的高危因素：除拔牙等口腔侵入性操作以外，可能影响MRONJ发病的因素还包括性别、年龄、基础疾病、原发病种类、用药时长等 ^［ 19 ］ 。自发性MRONJ或拔牙后出现MRONJ的患者普遍存在口腔卫生不良的问题，各种口腔局部炎症与MRONJ发病显著关联 ^［ 19 ］ 。

一项纳入128例接受地舒单抗治疗患者（原发病为肿瘤或骨质疏松）的队列研究发现，肿瘤、用药时间、化疗、激素治疗、高血压等是MRONJ的危险因素，而口腔局部炎症相关的危险因素独占3项，包括牙周疾病［比值比（ OR）为2.46（1.12~5.40）］、根尖周炎［OR为2.04（0.92~4.51）］和使用义齿［ OR为2.74（1.20~6.28）］ ^［ 20 ］ 。另一项多中心研究评估了接受地舒单抗的患者拔牙后发生DRONJ的危险因素，结果显示除根尖周炎［OR为14.13（3.06~65.29）］、地舒单抗用药≥18个月［OR为4.69（1.34~16.49）］以外，显著因素还包括患牙在术前的局部炎症表现［OR为243.77（11.03~5 390.17）］，即出现疼痛、红肿、脓性分泌物等 ^［ 21 ］ 。

口腔局部炎症的影像学表现也值得关注。一项研究纳入212例接受高剂量地舒单抗或双膦酸盐的肿瘤患者745颗伴有局部炎症的牙，牙根及其周围骨质的影像学异常是MRONJ发生的显著危险因素［HR为3.05（1.60~5.78），P<0.001］，研究中定义的具体改变包括根尖周直径3 mm以上的暗影、牙槽骨吸收至低于根长的一半、未经治疗的残根与根折牙，以及根尖周反应性的骨密度增高等 ^［ 22 ］ 。

以上研究均提示口腔卫生不良和口腔局部炎症与拔牙后DRONJ发病率显著相关，提示接受地舒单抗治疗期间患者良好的口腔卫生对预防颌骨坏死具有重要意义。

1. 口腔炎症控制十分关键：开始用药前对口腔疾病特别是炎性疾病的管理，对降低地舒单抗用药人群的颌骨坏死风险十分关键，其中最具代表性的是预防性拔除无保留价值的患牙。预防性拔牙是预防MRONJ的主要手段之一。

近年来的研究进一步关注患者在地舒单抗用药前进行预防性干预的临床获益。一项肿瘤患者的队列研究显示，抗骨吸收治疗前未经过预防性口腔治疗是MRONJ的危险因素［HR为2.184（1.130~4.221），P=0.020］，预防性口腔治疗包括口腔卫生宣教、必要的龋病治疗、牙周治疗和不合适义齿的重做 ^［ 23 ］ 。预防性干预对降低MRONJ风险有重要意义。

有趣的是，2023年一项纳入511例接受唑来膦酸或（和）地舒单抗治疗的肿瘤患者队列研究显示，在抗骨吸收治疗前进行预防性拔牙与未拔牙的患者MRONJ发生率分别为17.7%和7.2%（P=0.000 2） ^［ 24 ］ ，结果与预防性拔牙的初衷并不相符。进一步影像学分析显示，拔牙前骨坏死组患牙根尖周致密性骨炎的比例显著高于未坏死组（分别为58.3% 和22.5%，P=0.000 4） ^［ 24 ］ 。这一结果反映了长久存在根尖周炎症所引起的预后不确定性。即使如此，这些研究的观点依然是对引起局部炎症和无保留价值的患牙应谨慎地予以预防性拔除。总而言之，患者开始使用地舒单抗前，应由口腔科医师进行口腔疾病筛查与预防性治疗，进行口腔炎症控制及口腔健康维护，尽可能避免迁延不愈的炎症长期存在。这有助于降低抗骨吸收治疗后颌骨坏死的风险，也是避免地舒单抗用药人群发生颌骨坏死有效的措施之一。

2.围手术期停药的利弊权衡存在争议：接受抗骨吸收治疗的患者在拔牙的围手术期，或在发生骨坏死后的治疗阶段，是否有必要暂停抗骨吸收治疗，是一个久经讨论的问题。既往大部分与停药相关的研究中使用的是双膦酸盐类药物，结果普遍倾向于收益不显著而不考虑停药，因为MRONJ发病率相对低，而停药的不良风险却更高。

地舒单抗不在骨组织中积累，半衰期为28 d，而其抗骨吸收作用在停药半年至1年内完全消除，采用地舒单抗治疗的患者停药是否有更大收益？2020年的一篇系统综述提示，此前研究均未反映出地舒单抗停药能使肿瘤或骨质疏松患者在降低骨坏死风险或治疗骨坏死方面受益 ^［ 25 ］ 。另一项多中心研究分析了停药和其他潜在风险因素对地舒单抗治疗的肿瘤患者拔牙后DRONJ发病率的影响，结果显示停药1~6个月对DRONJ发病率无显著影响，故短期停药的有效性依然存疑 ^［ 21 ］ 。部分早期病例研究表明停药1年以上在治疗DRONJ方面的有效性 ^［ 26 ］ ，然而大多数情况下，恶性肿瘤患者往往无法耐受长时间停药。

由于骨质疏松患者MRONJ发病率较低和现有研究量不足，骨质疏松患者拔牙围手术期停用地舒单抗的收益尚未得到单独评估 ^［ 21 ］ 。但可以明确的是，骨质疏松患者中断每6个月注射1次地舒单抗的治疗，将导致其在1年内骨质流失更迅速，相应的不良事件风险也将大大增加 ^［ 27 ］ 。有趣的是，一项骨质疏松患者的队列显示，停药可能有助于非手术治疗颌骨坏死获得更好的临床结果，而在手术治疗的患者中是否停药对最终愈合率无显著影响 ^［ 28 ］ 。

拔牙围手术期抗骨吸收药的停用并未降低DRONJ的风险，其预防收益可能没有大过潜在的原发病相关不良风险，因此在多数临床研究中，虽然停药在风险系数上可能是预后保护因素，但这些结果差异均无统计学意义。总而言之，目前研究仍不建议将术前停药作为预防地舒单抗用药人群拔牙后发生颌骨坏死的常规手段。

3.围手术期的感染控制方案：炎症与细菌感染是引发MRONJ的重要因素。当抗骨吸收治疗期间无法避免需要进行口腔侵入性操作时，围手术期的感染控制对于促进创口愈合、降低颌骨坏死风险有重要意义。

抗生素的使用是拔牙围手术期感染控制的重要手段，其用药方案存在讨论价值。然而，地舒单抗治疗患者在这方面的研究数据样本量相对不足。一项对19例地舒单抗治疗患者的回顾性研究中，采用拔牙术前1 d及术后1 d各静脉注射1 000万UI青霉素的抗生素治疗方案，1例患者发生DRONJ ^［ 29 ］ 。另一病例系列研究回顾了4例DRONJ患者的治疗过程，研究认为长期阿莫西林和克拉维酸的抗生素治疗干预有助于控制颌骨坏死，但并未给出具体方案 ^［ 30 ］ 。

Cabras等 ^［ 31 ］ 一项系统综述分析了使用双膦酸盐和（或）地舒单抗的患者拔牙围手术期的抗生素使用方案，具有一定参考意义。大多数研究使用的一线药物是青霉素类，其中最常用的是阿莫西林，单独或与β-内酰胺酶抑制剂、甲硝唑联合使用；克林霉素常作为青霉素类药物过敏患者的备选方案；给药方式多为口服，药量为阿莫西林2~3 g/d；用药时间3~20 d，可涵盖术前1周至术后1周 ^{［ 9 ， 29 ， 31 , 32 ］} 。此类方案应用较广泛，有助于降低患者的MRONJ风险，因而对地舒单抗治疗的患者也有一定参考意义；但由于研究偏倚风险较大，需更谨慎分析不同的抗生素应用方案带来的收益。

除全身使用抗生素外，局部控制手段也常用于拔牙围手术期减少细菌负荷、预防和控制感染。常规手段是术前和（或）术后冲洗或使用漱口水，常用抗菌液有氯己定、过氧化氢及聚维酮碘等 ^［ 33 ］ 。此外，拔牙前1周行洁治术、术中和术后的光生物激光治疗等，也可用于预防感染、促进黏膜愈合，从而降低骨坏死风险 ^{［ 34 , 35 ］} 。地舒单抗用药人群在拔牙围手术期合理使用抗生素，坚持冲洗、漱口等以伤口清洁为导向的卫生措施，是预防颌骨坏死发生的重要手段。

4.术中手术技巧的考量：拔牙手术过程中的技巧涉及如翻瓣、关创缝合、牙槽骨修整、拔牙窝处理等过程，手术技巧的选择也可能影响地舒单抗治疗患者拔牙的预后及DRONJ发生的风险。

既往研究普遍反映，软组织闭合伤口发生颌骨坏死的概率普遍低于未闭合伤口 ^［ 29 ］ 。一项病例系列包含19例地舒单抗治疗患者（共40颗患牙），术中均进行牙槽骨边缘磨平与修整并闭合所有创面，结果92.5%（37/40）拔牙位点实现愈合，3个拔牙位点发生并发症，仅出现1例DRONJ ^［ 29 ］ 。此外，一项试点随机试验评估完全闭合伤口中黏骨膜瓣与黏膜瓣的差异，结果显示黏骨膜瓣关闭创口的MRONJ风险更低（P=0.004），同时强调了在牙槽窝边缘行牙槽骨修整术和实现伤口闭合的重要性 ^［ 32 ］ 。因此，从防范颌骨坏死的角度考虑，建议对地舒单抗用药人群进行拔牙手术时实现伤口闭合。

为了改善地舒单抗治疗患者拔牙创的愈合情况，拔牙窝的填塞也是临床上在不断探索的手段之一。自体血小板浓缩物（autologous platelet concentrates，APC）在MRONJ的预防与治疗方面的探索已有10余年，主要种类包括富血小板血浆、富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）、浓缩生长因子等。2020年的一项系统综述回顾了8项APC用于MRONJ预防的研究，结果显示是否使用APC对拔牙后预防MRONJ差异无统计学意义，这可能与研究中的MRONJ发病总数较少有关 ^［ 36 ］ 。Asaka等 ^［ 37 ］ 研究认为PRF可降低口服双膦酸盐患者拔牙伤口延迟恢复的风险（ P=0.02）。Poxleitner等 ^［ 38 ］ 一项临床试验显示，在抗骨吸收治疗的骨质疏松患者中，拔牙后使用PRF填塞而不实现软组织闭合与黏骨膜瓣闭合伤口相比，两者在术后并发症的风险差异无统计学意义，PRF与经典手术技巧的预后效果相当。然而上述两项研究纳入的患者均未发生MRONJ，同样存在阳性样本量不足的问题。因此，拔牙窝填塞APC的临床优势仍需进一步评估，在临床实践中应综合患者具体病情及卫生经济因素而谨慎选用。

尽管地舒单抗治疗患者的颌骨坏死发病率略高，但在预后方面，DRONJ的治愈率和治愈时间均优于双膦酸盐引发的MRONJ。在多数研究中MRONJ的治愈被定义为伤口的黏膜愈合 ^{［ 39 , 40 ］} 。研究表明，使用地舒单抗的前列腺癌患者在发生MRONJ后的12个月内病灶完全缓解率可达70.5%，而使用双膦酸盐仅为22.9% ^［ 41 ］ 。一项随访4.7年的研究显示地舒单抗相关MRONJ的中位治愈时间为1.12年，而唑来膦酸组在随访中尚未达到此中位治愈时间，地舒单抗引起的MRONJ比唑来膦酸引起的MRONJ消退更快。此外，唑来膦酸和地舒单抗联合治疗组的治愈率（0）也显著低于单用治疗组（28.8%） ^［ 42 ］ 。在骨坏死的复发方面，一项乳腺癌队列MRONJ发病的10例患者中7例治愈，而在后续地舒单抗给药中，又有2例出现复发性颌骨坏死 ^［ 13 ］ 。

影响DRONJ预后的因素还包括患者原发疾病病情及所使用的其他治疗手段。一项队列研究显示，患者用药前骨质疏松标志物Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽高于150 pg/ml以及没有贫血这一基础疾病，均为有利于DRONJ预后的因素 ^［ 41 ］ 。癌症患者接受抗骨吸收治疗的同时也常伴随抗癌靶向药的使用，而在使用其他靶向药物的情况下，MRONJ治愈率显著降低。使用抗血管内皮生长因子受体药物时治愈率为1/14，使用抗表皮生长因子受体药物治愈率为1/8，而未使用这些靶向药的患者治愈率为36.8%（14/38） ^［ 42 ］ 。

在治疗方面，DRONJ的干预手段与其他抗骨吸收药物引起的MRONJ相似，目前MRONJ治疗策略主要包括保守治疗和手术治疗 ^{［ 4 ， 8 ， 43 ］} 。一项研究评估手术治疗DRONJ的结果，纳入病例报告文献中20例手术患者，主要结果是手术切除后实现黏膜愈合、无骨暴露和感染，总手术成功率为80%（16/20） ^［ 40 ］ 。此外，一系列新兴辅助治疗手段也逐渐在临床上应用，例如特立帕肽、APC、冻存人羊膜、高压氧、光生物调节治疗等 ^{［ 44 , 45 , 46 , 47 ］} 。部分临床试验或试点研究中已证实这些辅助方式对DRONJ的疗效。DRONJ治疗的决策及其成功率还需更多高质量的研究评估与证据报告。

综上所述，拔牙围手术期管理对控制地舒单抗治疗患者的颌骨坏死风险至关重要。中国大陆地区地舒单抗用药人群的病例系列或队列研究报道较罕见，亟需开展大规模队列研究，探索更加符合我国国情的DRONJ防治策略，尽管如此，现有研究结果仍可提供一系列以预防为导向的指导。在密切关注患者原发疾病状态的基础上，通过控制口腔炎症、合理使用抗生素以及选择适当的手术技巧，尽可能降低DRONJ的发生率，并在不同情境下及时采取有效的防范措施。在未来的临床实践中，临床工作者将继续探索更有效的策略，以期进一步改善地舒单抗治疗人群拔牙围手术期管理的成效，更好地维护患者的口腔健康和全身健康。