引 言
PREFACE
2024年10月25日，第十九届中国首都血管学术论坛（CCVS）在北京顺利召开，首都医科大学宣武医院谷涌泉教授作为重组质粒-肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF）三期临床研究的主要研究者，代表课题组首次公布了研究结果，血管资讯特将重点内容整理如下。
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研究背景
严重下肢缺血是外周动脉疾病最严重的阶段，特点为灌注不足导致肢体处于严重缺血的阶段，表现为静息痛、溃疡及坏疽，会大幅影响患者生活质量并带来较高的截肢率和死亡风险[1]。根据《中国心血管健康与疾病报告2022概要》报道，我国外周动脉疾病患者已达4530万[2]，高达10%的外周动脉疾病患者可能会进展至严重下肢缺血[3]。
严重下肢缺血现有的治疗方法包括药物治疗和血运重建等。其中，药物治疗仅能延缓疾病进展，不能从根本上解决血管的狭窄、闭塞。基于腔内治疗和开放手术的血运重建是这一疾病的首选方案。研究报道，对血运重建患者平均随访3.2年，MALE事件（截肢、急性下肢缺血、进展为或复发CLTI以及同侧再干预）发生率高达46.9%[4]。同时，由于并发症的存在和血管解剖结构的复杂性，以及患者体质的原因，仍有20-30%患者无法进行血运重建，这部分患者1年内主要截肢率可达40%，6个月死亡率可达25%[5]。
鉴于临床上的迫切需求，基因治疗在严重下肢缺血领域的应用正日益受到人们的关注。pUDK-HGF作为一款1类创新生物制剂，通过促进闭塞部位周围血管新生达到治疗目的，为这一疾病的治疗开辟了新的途径，有望为临床提供全新的治疗策略选择。
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pUDK-HGF介绍
肝细胞生长因子（HGF）是一种多功能的细胞生长因子，HGF可通过与特异性膜受体c-met结合，使得Met受体酪氨酸残基磷酸化，并被激活，从而发挥促进细胞生长和新血管生成等多种生物学作用[6]。
重组质粒-肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF）主要成份为携带HGF基因的重组质粒，即以表达质粒为载体，HGF互补脱氧核糖核酸（cDNA）为治疗基因的新型基因治疗产品。在缺血部位的局部注射pUDK-HGF，可以向肢体缺血组织中转染人HGF基因，并持续表达和分泌具有促进血管生长作用的HGF蛋白，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，增加缺血部位的血流供应，缓解肢体因缺血导致的静息痛，以达到治疗缺血性疾病的目的。
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pUDK-HGF 三期临床试验
pUDK-HGF三期是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心临床试验，纳入全国44家中心479例Rutherford 4-5级的ASO或TAO患者，患者以3:1的比例被随机分配接受pUDK-HGF或安慰剂治疗，以评估pUDK-HGF治疗严重下肢缺血导致静息痛的有效性和安全性。
有效性结果
试验以静息痛完全消失比例作为主要疗效指标，数据显示，pUDK-HGF在给药后第60天开始显示出治疗效果，且这一趋势随时间持续增强，直至治疗后的第180天，pUDK-HGF组疼痛完全消失的比例相较于安慰剂组呈现出显著性的提升。
除此之外，研究关键次要疗效指标，疼痛完全消失的时间揭示了pUDK-HGF的另一项显著优势：相较于安慰剂组，pUDK-HGF组患者的疼痛完全消失平均时间提前了25.99天，这一差异在统计学上具有显著意义，提示pUDK-HGF能显著缓解疼痛并缩短疼痛时间。
安全性结果
与安慰剂相比，pUDK-HGF不良事件和不良反应发生率未见明显增加。其中不良反应发生率均<1%，严重程度均为1~2级，两组不良反应发生率差异无统计学意义。总体而言，pUDK-HGF不良反应发生率低、严重程度低，总体安全性特征良好。
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结论
该研究结果符合预期，pUDK-HGF治疗严重下肢缺血导致静息痛疗效确切，整体用药安全性良好，有望为我国严重下肢缺血患者提供新的治疗选择。
专家介绍
EXPERT INTRODUCTION
谷涌泉 教授
首都医科大学宣武医院
医学博士，主任医师，教授，博士生导师。
现任首都医科大学血管外科研究所所长、首都医科大学血管外科学系主任、首都医科大学下肢动脉硬化闭塞症临床诊疗与研究中心主任、首都医科大学宣武医院血管外科主任医师。
兼任：原国际血管联盟主席、国际血管联盟中国分部创始主席，原国际血管外科学会副主席，中华医学会组织修复与再生分会副主任委员、中国医师协会第一届血管外科医师分会副会长、中华医学会外科分会血管外科学组委员，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组组长。同时兼任《Vascular investigation and therapy》和《中华细胞与干细胞杂志(电子版)》杂志主编，《中国血管外科杂志(电子版)》、《介入放射学杂志》、《中国临床医生杂志》的副主编。
承担十五、十一五(主持)和十二五年国家863计划(主持)、北京市科委重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市优秀人才基金以及首都医学发展基金等多项科研工作，国家十三五重大研发计划的首席专家，目前主持十四五国家重点研发计划课题。曾拥有科研经费9000余万。是北京市卫生系统高层次人才和北京市医管局“登封”人才。2018年荣获第二届国之名医.卓越建树奖。
荣获包括中华医学科技进步一等奖在内的省部级科技进步一等奖5项和二等奖2项。主编（译）专著12部，主审专著5部。在国内外发表论文400余篇。
参考文献
[1] Conte MS,Bradbury AW, Kolh P, et al. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. J Vasc Surg. 2019 Jun;69(6S):3S-125S.e40.
[2] 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2022概要[J].中国循环杂志,2023,38(6):583-612.
[3] Farber A,Eberhardt RT.The Current State of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review. JAMA Surg. 2016 Nov 1;151(11):1070-1077.
[4] Amlani V,Ludwigs K,Rawshani A,et al.Major Adverse Limb Events in Patients Undergoing Revascularisation for Lower Limb Peripheral Arterial Disease: A Nationwide Observational Study.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2024 Aug 8:S1078-5884(24)00653-1.
[5] Dong Z, Pan T, Fang Y, Wei Z,et al. Purified CD34+ cells versus peripheral blood mononuclear cells in the treatment of angiitis-induced no-option critical limb ischaemia: 12-Month results of a prospective randomised single-blinded non-inferiority trial.EBioMedicine.2018 Sep;35:46-57.
[6] Vasuri F, Fittipaldi S, Abualhin M,et al. Biochemical and immunomorphological evaluation of hepatocyte growth factor and c-Met pathway in patients with critical limb ischemia.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014;48(4):430-7.
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