▎医药观澜/报道
2024年，靶向蛋白降解（TPD）技术持续吸引市场关注。该技术通过精准降解特定致病蛋白质，为解决传统药物难以攻克的难题提供了新思路。其中，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）和分子胶是较为成熟的两个类别，更多新型技术和研究方向也在不断涌现。
融资和交易活跃，国际药企多有新布局
2024年，资本市场继续推动蛋白降解领域的快速发展。根据即刻药数，2024年以来（截至11月10日）全球至少27家拥有蛋白降解技术或管线的生物技术公司获得融资。
举例来说，SEED Therapeutics公司在神经退行性疾病和癌症治疗领域取得了新突破，其开发的新型分子胶蛋白降解剂吸引了卫材（Eisai）的领投，成功获得了2400万美元的A3轮融资。同时，Booster Therapeutics公司致力于全新蛋白酶体激活剂药物的研发，并顺利完成了1500万美元的种子轮融资。此外，Firefly Bio公司凭借其抗体偶联降解剂（DAC）平台，成功筹集了9400万美元的A轮融资。在中国，同源康医药、先声再明、标新生物、威凯尔医药等多家专注于蛋白降解管线的公司，也相继成功获得融资。
在新药交易方面，2024年同样见证了蛋白降解领域的活力，已达成了20多项交易合作。多家国际药企，如诺华、辉瑞、渤健、阿斯利康和德国默克等，均有交易或研发合作动作。其中，近10项合作的潜在总金额超过了10亿美元。
例如，4月份，Arvinas与诺华（Novartis）达成了独家许可协议，诺华将支付超过10亿美元，获得Arvinas的第二代雄激素受体（AR）靶向PROTAC药物ARV-766的全球权益，以及另一款临床前AR靶向PROTAC降解剂AR-V7。5月份，达歌生物与武田（Takeda）达成了潜在价值12亿美元的授权合作，共同开发新型分子胶降解剂药物。10月份，Monte Rosa Therapeutics与诺华签订了一项潜在总金额超过22亿美元的全球许可协议，以推进靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的开发，包括在研疗法MRT-6160。再比如蛋白降解新锐Neomorph今年先后分别与诺和诺德（Novo Nordisk）、渤健（Biogen）达成蛋白降解疗法的研发合作或许可协议，两项合作的潜在总金额加起来超过29亿美元。（如需获得2024年蛋白降解领域全球交易合作事件完整列表，请扫描文末二维码申请）
这些资金投入不仅为蛋白降解技术和管线的推进提供了有力支持，更彰显了资本市场对该领域的持续看好。
首款PROTAC呼之欲出，全球管线快速推进
据丁香园Insight数据库，截至目前（数据截至2024年11月19日）全球范围内蛋白降解研发管线项目总数已过千，其中超过95款处于临床开发阶段。在中国，目前近80家中国公司/机构在TPD领域有所布局，正在推动超380条研发管线，大部分处于临床前，有35条管线已进入临床开发阶段。
值得一提的是，在中国，蛋白降解管线正在加速推进。2024年以来至少11款在研项目首次在中国迈入临床开发阶段。
表1：2024年在中国首次获批临床的蛋白降解1类新药
尤其在PROTAC领域，全球范围内的首款疗法诞生指日可待。Arvinas公司的ARV-471正在开展的乳腺癌3期临床研究备受瞩目，预计在今年第四季度或2025年第一季度公布研究结果。一旦成功，ARV-471将有望成为PROTAC领域的首款获批疗法，为整个行业树立新的里程碑。CHPI分析师预计，PROTAC药物最早可能在2025年，最晚在2027年将迎来首次批准。
与此同时，全球范围内PROTAC临床管线数量在迅速增长。全球范围内已有约50款PROTAC临床管线正在积极推进中。Arvinas、C4、Kymera、Nurix等明星新锐正积极在前沿靶点上开疆拓土，不断拓展应用边界。国际大药企如辉瑞（Pfizer）、诺华、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）等也均有布局。Global Data预测，到2030年该类药物年销售额将达到37亿美元。
在中国，公开信息显示，目前有至少20款PROTAC类药物处于临床开发阶段。
表2：中国PROTAC类临床管线（不完全统计）
蛋白降解技术持续迭代，CXO机构提供坚实支持
蛋白降解剂作为创新和复杂的新药分子类型，其研发和生产技术门槛较高，从分子设计到纯化分析等环节均充满挑战。合同研发和生产机构（CXO）在这一领域发挥着重要作用。例如药明康德作为这一领域的先行者，已在靶向蛋白降解领域布局8年多时间，服务了超150家客户，合成了十几万个复杂化合物，并诞生了70多个临床前候选化合物。
作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要CRDMO赋能平台之一，药明康德一路见证了许多新锐公司的萌芽和成长发展。这与药明康德的CRDMO模式有关，其R端业务使得公司能够不断跟随全球范围内具有创新精神的客户，在早期技术阶段与客户一起打磨能力，并从上游到下游快速形成全链条能力。例如公开信息显示，蛋白降解领域的明星新锐Arvinas和Halda Therapeutics均是药明康德的合作伙伴。Arvinas公司是PROTAC技术的开创者，该公司在2021年与辉瑞达成20亿美元合作，又在2024年4月与诺华达成超10亿美元合作；Halda Therapeutics公司则聚焦新一代降解技术调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）药物研发，该公司在2024年8月完成1.26亿美元的B轮扩展融资。
随着技术不断进步，蛋白降解剂开发的创新策略不断涌现。其中，抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates, DACs）是备受期待的方向之一。这是将PROTAC与单克隆抗体通过某种化学连接子偶联起来的新分子模式，通过结合两者优势，能够有效提高药物靶向性和生物利用度，以提升药物耐受性。
目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段，但已有一些候选药物进入临床试验。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物，同样靶向CD33阳性细胞。在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样与其合作伙伴走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。例如，Orum Therapeutics总裁及首席执行官SJ Lee博士曾在一次专访中提到，与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短，大大加快了药物发现工作。
总的来说，2024年靶向蛋白降解以其独特的治疗策略和创新潜力，继续展现出强大生命力和广阔发展前景。随着PROTAC、分子胶、DAC等技术的不断迭代和创新，以及CXO机构的坚实支持，我们有理由相信，未来靶向蛋白降解领域将为医药健康产业的持续发展注入更多动力，为患者带来更多福音。
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