发热是感染的主要标志之一，也是最广为人知的疾病特征之一。1868 年，Wunderlich 通过对 25,000 名德国患者进行长达 16 年的腋窝体温测量，确定了人体正常体温的标准。从那时起，我们的基础体温每十年以 0.03°C 的速度持续下降。过去一个半世纪体温下降的原因可能是未经治疗的慢性感染（如牙周炎和肺结核）的发病率下降，加上现代供暖和制冷系统的激增，使环境温度更加稳定，从而降低了静息代谢率。然而，很少有研究旨在揭示自 19 世纪以来导致体温下降的因素。体温不仅可以为疑似感染患者提供诊断信息，还与临床结局有关。在败血症中，低体温与死亡率增加有关，而发热则与死亡率降低有关。
最近，Bhavani 及其同事在本杂志上报告了使用纵向体温测量来识别和验证四种类型的败血症患者：“高热慢解者”、“高热快解者”、“正常体温者 ”和 “低体温者”。这四组患者的预后差异很大，低体温组的死亡率是高体温快速溶解组的三倍。然而，在应对入侵病原体（“坏虫子”）感染时，体温轨迹的这种异质性所蕴含的生物机制仍未得到解释。在本期期刊中，Bongers 及其同事（第 1030-1041 页）发现内源性共生肠道细菌（“好虫”）是体温反应的调节因子（图 1A）。作者首先利用 13,000 名败血症患者的电子医疗数据再次确认了上述四种体温亚型的有效性。然后，将来自另一个观察队列的 118 名住院患者归入这四种体温轨迹，并利用 16S 核糖体 RNA 基因测序鉴定了他们的肠道微生物群特征。这118名患者的肠道微生物群组成在不同的体温轨迹中存在差异，在预后良好的高热轨迹中，厌氧菌（如Lachnospiraceae和Ruminococcaceae）较多。微生物群与患者体温轨迹之间的关系与人口统计学、疾病严重程度、合并症、抗生素治疗和是否存在败血症无关。
在确定人体中存在关联后，作者研究了这种关联是否基于因果效应。他们使用腹腔注射 LPS 诱导全身炎症的小鼠模型进行了体内研究。与无菌小鼠相比，传统小鼠在注射 LPS 后更容易出现低体温（小鼠在败血症期间的自然反应），这与 3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺诱导高热后抗生素治疗小鼠体温变化减弱的情况一致。尽管小鼠的性别、年龄和基因品系相同，但它们的体温下降差异很大，这与人类败血症患者体温反应的异质性类似，并且与供应商相关的肠道微生物群差异有关。作者再次发现Lachnospiraceae与实验性败血症期间的温度变化关系最为密切。作者还评估了肠道微生物群在调整小鼠正常热设定点中的作用。与常规小鼠相比，微生物群缺失的小鼠（通过使用无菌小鼠或通过几种抗生素治疗方案）的基础体温较低，这也是由Lachnospiraceae等厌氧菌引起的。用Lachnospiraceae分离菌对无菌小鼠进行单种化会导致体温下降，而其他肠道共生菌则不会。这些在传统小鼠和微生物群调节小鼠身上进行的实验共同证明，微生物群参与了温度反应的调节。
尽管温度对微生物生长和微生物群的影响已被广泛描述，但这项研究发现了一个引人入胜的相反关系：肠道微生物群是热调节的贡献者（图 1B）。作者采用了一种非凡的自上而下的方法：从利用电子健康记录数据重新确认败血症患者体温轨迹之间的联系，到描述这些轨迹与患者肠道微生物群组成之间的关联，再到利用无菌小鼠和抗生素处理小鼠进行体内验证。通过这种方法，作者确定了因果效应，并提高了转化相关性，这一点非常重要，因为肠道微生物群研究的结果尚未在人体中得到证实。尽管做出了这些努力，但要将这些研究结果推广到人类和潜在的临床应用还有些困难。之前有研究表明，在健康人体内使用万古霉素、环丙沙星和甲硝唑进行抗生素治疗（与 Bongers 及其同事在小鼠模型中使用的四种药物治疗方案相当）不会影响静脉注射 LPS 后的基础体温或体温反应。此外，体温变化可能是机体对感染反应的一个组成部分，因为最近的一项荟萃分析系统综述认为，治疗发热并不会影响发热成人的死亡风险。虽然肠道微生物群在败血症期间会受到严重破坏，并可能直接影响体温和死亡率，但微生物群导向疗法（通过益生菌、粪便微生物群移植或消化道选择性净化）对败血症临床治疗的价值仍存在争议。这项研究没有涉及的另一个关键点是肠道细菌对体温的影响机制。微生物群通过各种途径与大脑和免疫系统相互作用，包括微生物代谢产物的系统转运和神经元通路。鉴于所涉及的生物网络的复杂性以及小鼠系统在模拟人类病理生理学方面的局限性，要破译肠道微生物群通过哪些途径影响体温将是一个挑战。尽管临床实践中每天都在使用体温，而且自 Wunderlich 提出正常体温公理以来进行了多年的研究，但我们仍在探索参与体温反应和平衡的许多生物系统。这项研究发现，肠道共生微生物群（好虫）在感染坏虫时对体温反应有促进作用。由于每一代人在生命开始时都可能比上一代人拥有更少的古老微生物，本研究为过去 157 年来人类正常体温逐渐下降的可能解释之一增添了微生物组。
论文原文：
理由：在败血症患者中，体温变化轨迹可预测临床结果。健康人的正常体温变化不定，而且自 19 世纪 60 年代以来持续下降。这种体温变化在疾病和健康中的生物学基础尚不清楚。
研究目的 确定并研究肠道微生物组在校准体温中的作用。
方法：进行了一系列转化分析和实验，以确定肠道微生物群的变化是否以及如何解释败血症和健康时的体温变化。我们利用电子病历数据研究了患者的体温轨迹。我们利用 16S 核糖体 RNA 基因测序来描述住院患者肠道微生物群的特征。我们使用腹腔注射 LPS 对小鼠进行败血症建模，并使用抗生素、无菌和非生物动物对微生物组进行调节。
测量和主要结局：与之前的研究结果一致，我们在脓毒症住院患者中发现了四种可预测临床结果的体温轨迹。在 116 名住院患者的另一个队列中，我们发现患者入院时肠道微生物群的组成可预测他们的体温轨迹。与传统小鼠相比，无菌小鼠在实验性败血症期间体温下降较少。在常规小鼠中，败血症时体温反应的异质性主要是由肠道微生物群的变化造成的。与对照组相比，健康的无菌小鼠和抗生素治疗小鼠的基础体温都较低。在住院病人、实验性败血症和抗生素治疗的小鼠中，拉赫诺斯弧菌科始终与体温变化轨迹相关。
结论 肠道微生物组是健康和危重病体温变化的关键调节因子，因此是调节败血症生理异质性的一个主要但未被充分研究的目标。
At a Glance Commentary
体温是一种易于测量的新陈代谢和炎症指标。败血症患者的体温反应各不相同，这种变化（高热、低热、正常体温）可预测临床结果，并与全身免疫力的差异有关。然而，这种体温变化的根本原因尚未确定。不同患者的肠道微生物组变化很大，并在其他代谢和炎症中发挥着重要作用。然而，它在败血症体温调节中的作用尚未得到研究。
通过一系列转化分析和实验表明，肠道微生物组在败血症和健康的体温调节中发挥着重要作用。在人类败血症患者中，不同体温轨迹的患者的初始肠道微生物群各不相同，这是由拉赫诺斯皮拉菌科（Lachnospiraceae）的差异引起的。在小鼠建模中，相同的细菌家族驱动着败血症和健康状态下体温变化的差异。调节肠道微生物群（通过抗生素或对无菌小鼠进行单核培养）会改变动物的体温反应。我们的研究结果表明，肠道微生物群在败血症中校准机体的代谢和炎症反应方面发挥作用，应将其作为潜在的治疗靶点进行研究。
