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DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2024.03.004
基金项目：国家自然科学基金面上项目(82070575)
作者单位：100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院消化分中心 消化健康全国重点实验室 国家消化系统疾病临床医学研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病变北京市重点实验室1；100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院病理科2；100040北京，首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院消化内科3
通信作者：侯俊珍，Email: junzhen.hou@163.com
【摘要】目的 探讨消化道幽门腺腺瘤（PGA）的临床、内镜、病理特征及治疗效果。方法回顾性分析2020年1月至2023年12月首都医科大学附属北京友谊医院经病理组织学确诊的消化道PGA患者14例，对其临床病理特征、内镜特征及治疗效果进行总结。结果 14例消化道PGA患者中，女9例、男5例，中位年龄63岁。PGA缺乏特异性临床表现，病变平均最大直径19 mm，多见于胃，其次是十二指肠球部。根据巴黎分型，10例表现为0-Ⅰ型、3例为0-Ⅱa型、1例为0-Ⅱb型。10例胃PGA背景黏膜包括自身免疫性胃炎、幽门螺杆菌相关性胃炎、家族性腺瘤性息肉病；4例十二指肠PGA周围均存在异位胃黏膜。治疗上12例（85.7%）行内镜下切除术，均完整切除病变，无严重并发症。组织学上5例（35.7%）伴高级别异型增生；免疫组化显示腺体同时表达MUC6和MUC5AC。结论 消化道PGA好发于老年女性，常见于自身免疫性胃炎、幽门螺杆菌相关性胃炎及十二指肠异位胃黏膜上，临床及内镜下表现均缺乏特异性，需要内镜及病理医生提高对本病的认知，早期诊断并行内镜下治疗可取得良好预后。
【关键词】幽门腺腺瘤；胃；十二指肠；临床病理特征；内镜特征；内镜下切除术
幽门腺腺瘤（pyloric gland adenoma, PGA）是一种少见的胃上皮分化肿瘤，以幽门腺/颈黏液细胞分化为主体，可以合并小凹上皮异型增生［1］。PGA最常见于胃和十二指肠，胃的PGA可以散发，也可以发生在家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP) 等遗传性疾病患者中；十二指肠的PGA被认为是起源于异位胃黏膜［2,4］。一个来自德国的临床研究报道，PGA占所有胃息肉的2.7%, 占肿瘤性胃息肉的9%，提示临床上可能对PGA认识不足和报告不足［2］。PGA具有临床意义，12%～51.2%的胃PGA在最初诊断时即显示出持续向高分化腺癌的转变［2-3,5-6］，提示病变的恶性潜能以及内镜下切除的必要性。既往文献中我国关于幽门腺腺瘤的临床、内镜及病理特征资料有限，仅有极少数病例报告，本研究对2020年1月至2023年12月首都医科大学附属北京友谊医院诊治的消化道PGA病例的临床病理特征、内镜表现及治疗效果做了总结，希望提高消化医生对该病的认识。
资料与方法
一、一般资料
本研究对2020年1月至2023年12月首都医科大学附属北京友谊医院行内镜下治疗或外科手术治疗，经术后病理证实为消化道PGA的14个病例(共14处病变)进行了回顾性分析，对其临床表现、内镜特征、病理特征及治疗效果进行归纳和总结。所有病例均经2位高年资医师参考WHO（2019）消化系统肿瘤分类进行诊断。以上14例患者术前常规检查除外治疗禁忌，治疗前均已签署知情同意书。
二、研究方法
1. 内镜硬件：290内镜主机、GIF-HQ290Z放大内镜 (magnifying endoscopy, ME)、GIF-Q260J治疗内镜（日本奥林巴斯公司）。
2. 放大内镜评价方法：以VS分类系统作为标准,在奥林巴斯内镜窄带成像术 (narrowband imaging, NBI)下放大观察表面微血管及微结构。
3. 治疗方法：14例患者全部经常规内镜检查发现，并通过放大内镜观察病变表面微血管及微结构情况，再进行内镜下切除或外科手术治疗。其中，12例PGA患者接受内镜下治疗，采用内镜黏膜下剥离术 (endoscopic submucosal dissection, ESD) 或内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)、1例病变较小活检钳钳除、1例胃窦部PGA因同时合并胃体进展期癌行全胃切除术。
4. 病理诊断：苏木精-伊红 (hematoxylin-eosin staining, HE染色)及免疫组织化学染色 MUC6、MUC5AC、MUC2、CD10、Pepsinogen、Gastrin。
结 果
一、临床特征
本研究共纳入14例病理诊断为消化道PGA患者，其中女9例，占64.3%、男5例，占35.7%；年龄40~78岁（中位年龄63岁），其中<60岁6例、≥60岁8例。从临床症状上分析，4例（28.6%）有餐后上腹痛、腹胀、纳差、嗳气等消化不良症状、2例（14.3%）有反酸/烧心症状、8例（57.1%）为无症状健康体检；从幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori,HP）感染状态上分析，7例（50%）为阴性、5例（35.7%）为现症感染、1例（7.1%）为既往感染、1例（7.1%）未检测幽门螺杆菌；从合并胃部疾病上分析，5例患者（35.7%）合并自身免疫性胃炎（autoimmune gastritis, AIG），其中1例（7.1%）同时合并多发胃神经内分泌肿瘤 (gastric neuroendocrine tumor, g-NET)、1例（7.1%）同时合并多发早期胃癌、1例（7.1%）患者合并FAP、1例（7.1%）合并进展期胃癌（表1）。
二、内镜特征
14例PGA病变均为单发，最大直径约4~45 mm(平均19 mm)，分析肿瘤发生部位，10例病变（71.4%）发生于胃（其中胃体6例、胃底3例、胃窦1例）、4例病变（28.6%）发生于十二指肠球部。白光内镜下PGA缺乏特异性表现，采用巴黎分型进行内镜下形态分类，14例PGA中有10例（71.4%）表现为0-Ⅰ型（图1，病例3）、3例（21.4%）表现为0-Ⅱa型、1例（7.1%）表现为0-Ⅱb型（图2，病例9）。其中有5例（35.7%）色调明显发红、9例（64.3%）色调与周围黏膜基本一致。通过放大内镜窄带成像（ME-NBI）观察表面微血管（microvascular, MV）及微结构（mucosal surface, MS），有5例表现为MV/MS不规整（图3，病例8），术后病理提示高级别异型增生。从病变周围背景黏膜状态上分析，10例胃PGA中有6例（6/10，60%）存在慢性萎缩性胃炎伴肠化（图1，病例3），其中5例为AIG、1例为HP感染相关；1例为家族性腺瘤型息肉病（图4，病例2）、2例为HP现症感染导致的活动性慢性非萎缩性胃炎、1例为HP既往感染、慢性非萎缩胃炎背景、4例十二指肠球部PGA周围均存在异位胃黏膜（图5，病例13，表2）。
三、治疗
14例PGA中12例行内镜下切除治疗，其中8例行ESD治疗、4例行EMR治疗，均完整切除病变，未出现穿孔、出血、感染等严重并发症；1例病变较小活检钳钳除。术后3~12个月均复查胃镜，未见病变残留或复发；1例胃窦病变因同时合并胃体进展期癌行全胃切除术（表2）。
四、病理学特征
14例PGA在HE染色上可见肿瘤由紧密堆积的幽门腺型小管组成，部分腺体呈囊状扩张，按WHO(2019)消化系统肿瘤分级系统［9］，9例（64.3%）为低级别异型增生、5例（35.7%）伴高级别异型增生（图6，病例8），其中高级别1例、低级别合并高级别4例，肿瘤均局限于黏膜层（表2）。免疫组织化学染色，包括：MUC6、MUC5AC、MUC2、CD10、Pepsinogen I、Ki67、p53、CGA，结果显示，14例PGA均表达MUC6（图7，病例8），大多数同时表达MUC5AC（图8，病例8），MUC2、CD10染色均为阴性，部分病例Pepsinogen I染色呈局灶阳性，14例CGA均呈点状阳性。Ki67和p53主要表达于PGA表面，野生型p53表达增高区主要在MUC5AC阳性区域，同区域Ki67增殖指数也增高。
讨 论
PGA是一种罕见的胃肠道肿瘤，最常见于胃部，但偶尔也发生在十二指肠、食管、胃食管结合部、直肠、胆囊、胆管等［2, 7,10-11］，缺乏特异性临床表现，有文献报道部分患者以消化道梗阻、贫血、急性胰腺炎为首发临床表现［12-13］。胃PGA更常见于老年女性患者，胃体/胃底是最常见的位置，其次是胃窦和贲门［2］，背景黏膜常为自身免疫性胃炎和（或）幽门螺杆菌相关性胃炎，文献报道胃底腺黏膜的假幽门腺化生在散发性 PGA的发生中起重要作用［14］，可能通过酸分泌异常改变微生物群和高胃泌素血症促进胃肿瘤的发生［15］；此外还可出现在家族性腺瘤性息肉病、MUTYH 相关性息肉病、林奇综合征等遗传性疾病的基础上［7,16-17］。十二指肠PGA多发生于十二指肠球部，目前被认为是起源于异位胃黏膜［2, 4］。本研究14例消化道幽门腺腺瘤，患者中位年龄为63岁，主要发生于胃，胃体/胃底最常见。10例胃PGA中，5例发生在自身免疫性胃炎背景下、4例发生在HP感染相关性胃炎背景下、1例发生在有遗传倾向的患者上，为家族性腺瘤性息肉病。4例十二指肠PGA均发生于十二指肠球部，病变周围均存在异位胃黏膜。本研究上述发现与既往文献报道［2-8,10-15］基本一致。
PGA内镜下表现缺乏特异性，形态从隆起型、浅表隆起型到平坦型均可见，采用巴黎分型进行形态分类，本研究中以隆起型/浅表隆起型为主，有13例占92.9%，其中10例为0-Ⅰ型、3例为0-Ⅱa型；色调可发红，亦可无改变。放大内镜窄带成像检查，如观察到乳头状/绒毛状的表面结构、不规则的MS/MV提示高级别异型增生或癌变。本研究12例（85.7%）行内镜下切除治疗，包括ESD、EMR，均完整切除病变，未出现严重并发症，提示内镜下切除治疗安全有效。
据2019年世界卫生组织的肿瘤分类［9］，胃腺瘤分为胃型和肠型，胃型腺瘤又分为PGA和小凹型腺瘤。PGA在组织学上分为低级别PGA和高级别PGA，前者表现为紧密堆积的幽门腺样腺管，内衬单层立方形至低柱状上皮细胞，核圆形、卵圆形，位于基底侧，核仁不明显，细胞质毛玻璃样、弱嗜酸性；后者表现为结构紊乱、核拥挤、核极向消失［9］。PGA最常见的诊断挑战是将其与小凹型腺瘤区分开来，MUC6和MUC5AC的免疫组化染色有助于鉴别诊断，PGA不具有良好的顶端粘蛋白帽，MUC5AC和MUC6免疫组化染色均呈阳性；相反，小凹型腺瘤有良好的顶端粘蛋白帽，免疫组化染色MUC5AC呈阳性，而MUC6阴性［18］。
消化道PGA是具有恶性潜能的肿瘤，当出现肿瘤直径大、绒毛管状结构、混合免疫表型或伴自身免疫性胃炎时更易癌变［3, 19］，免疫组织化学检测ki67和p53有助于鉴别是否合并腺癌。Kushima 等［20］首次通过粘蛋白免疫组织化学和CGH分析，成功证明了“幽门腺腺瘤-腺癌序列”，Chlumska 等［21］通过分子遗传学研究，结果表明PGA的肿瘤性质与p53的积累、癌基因GNAS、KRAS、CTTNB1以及肿瘤抑制基因SMAD4和TP53的突变有关，均提示PGA是一种癌前病变，可进一步发展为高级别异型增生和腺癌。
总之，消化道PGA起病隐匿，缺乏特异性临床表现，常常发生在自身免疫性胃炎和幽门螺杆菌相关性胃炎的背景黏膜下。内镜下表现亦无特异性，因此内镜下诊断困难；同时PGA肿瘤细胞及腺体结构的异型性多不明显，因此活检标本亦容易漏诊。即使发现病变，很多内镜医生缺乏对这种病变的认知，容易与胃底腺息肉、增生性息肉或炎性息肉等良性病变混淆。治疗上，早期诊断并行内镜下治疗可取得良好预后，绝大部分肿瘤可行ESD/EMR完整切除，不需追加外科手术或放化疗。上述对我中心所发现的14例消化道PGA的总结归纳，后续我们将重点关注该型肿瘤的内镜和病理的一致性研究，联合病理医生共同理解PGA的内镜下表现，为内镜医生更好地识别PGA提供依据。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突
参考文献（略）
董宁宁, 孟凡冬, 岳冰, 等. 消化道幽门腺腺瘤的临床、内镜及病理特征分析［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志，2024，11（3）: 159-165.
