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近日，国家卫生健康委举行发布会。北京儿童医院主任医师王荃在会上介绍：目前我国儿童呼吸道感染以病毒和肺炎支原体为主，其中病毒以流感病毒为主。据中国疾控中心1月2日发布的最新一期“流感监测周报”统计数据显示，目前我国99.7%的流感样病例为甲型流感。其中，最主要的病毒株亚型为H1N1，占所有甲流病例的99.6%。流感作为全球性急性呼吸道传染病，每年季节性爆发，严重威胁人类健康。据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年约有10亿人感染流感，重症病例达300万至500万，死亡病例达29万至65万[1]。儿童流感罹患率高于成年人群，且感染后发展至重症的风险高[2,3]。研究表明，全球每年约有9 243～105 690名＜5岁儿童死于流感相关呼吸系统疾病[3]。在中国，流感同样不容忽视，基于国家流感样疾病监测哨点医院数据估计，每年有340万病例因流感样疾病就诊，平均每年约8.81万例流感相关呼吸系统疾病导致死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%[4]。流感可引发重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、流感相关脑病等严重并发症，给患者家庭和社会带来沉重负担[2,4]。流感病毒“来势汹汹”，及早治疗很重要
流感病毒具有高度的宿主特异性，感染人体后精准地靶向呼吸道上皮细胞。病毒表面的血凝素蛋白可以与宿主细胞表面的唾液酸受体特异性结合，随后通过内吞作用侵入细胞内部[3,5]。研究已证实，在体外培养的呼吸道上皮细胞中，流感病毒能够迅速进入细胞并启动复制过程 [3,5,6]。进入细胞后，病毒利用宿主细胞内的物质和能量，在细胞核内进行病毒基因组的转录和复制，生成新的病毒RNA和蛋白质。这些新合成的成分在细胞内有序组装，最终形成新的病毒粒子，释放出来继续寻找新的宿主细胞进行感染[7]。在感染人体后，流感病毒的复制速度极快。在感染初期，病毒以指数级速度进行复制，从进入宿主细胞到离开宿主细胞仅需不到6个小时[7]。对感染人群的病毒动力学研究发现，病毒数量在48小时左右达到复制高峰。在这短暂的时间内，病毒在宿主体内大量增殖，快速扩散到周围的细胞和组织。这会导致人体出现一系列症状，如发热、咳嗽、乏力、头痛等，还会引发呼吸道炎症、上皮细胞损伤等病理变化，对人体健康造成严重影响[3]。甲型流感病毒H1N1（A）和H3N1（B）体外生长曲线图源：Emerg Microbes Infect. 2024,13(1):2387449.正是由于流感病毒的快速复制特性，感染后的48小时内及早用药对于控制病情极为关键。在这一“黄金时间”内使用抗流感药物，能够有效抑制病毒的复制。例如，神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦）可通过抑制病毒神经氨酸酶的活性，从而减少病毒传播[8]。多项临床研究表明，早期用药可减轻患者症状，如缩短发热时间、缓解咳嗽等，降低肺炎、呼吸衰竭等并发症的发生风险，缩短病程。若错过这一最佳时机，病毒可能已大量增殖并引发严重炎症反应，治疗难度大幅增加。儿童和老年人等免疫力较弱的人群，在错过早期治疗后，更容易发展为重症肺炎、流感相关脑病等严重疾病，面临更高的健康风险[3,9]。因此，儿童一旦出现流感样症状，如发热、咳嗽、流涕、乏力等，应尽快就医并在医生指导下及时用药，把握早期治疗时机，有效控制病情，减少疾病危害。流感“中招”后，有哪些药物可用？
当前，国内抗流感药物市场呈现多样化格局，为不同患者群体提供了多种治疗途径。儿童流感治疗常用奥司他韦和玛巴洛沙韦；成年人群除上述两种药物外，还可选用阿比多尔、法维拉韦等药物。这些药物在作用机制上的差异决定了适用人群、疗效和安全性的不同[3,4]。奥司他韦作为神经氨酸酶抑制剂家族的重要成员，其抗病毒机制在于与流感病毒神经氨酸酶的活性位点特异性结合，从而抑制该酶的活性。神经氨酸酶在流感病毒的生命周期中起着关键作用，负责切割病毒与宿主细胞表面唾液酸受体之间的连接，促使新合成的子代病毒从感染细胞释放，进而实现病毒在宿主体内的传播扩散。奥司他韦与活性位点的结合，有效阻断了这一过程，使病毒粒子被困在感染细胞内，无法继续感染其他细胞，从而抑制了病毒的复制和传播[4,10]。图源：N Engl J Med 2005;353:1363-1373.玛巴洛沙韦则属于一种前体药物，其在体内经过代谢转化为具有活性的代谢物，该代谢物能够特异性地作用于流感病毒的Cap依赖性内切酶，从而抑制病毒RNA转录的起始过程。在流感病毒的复制过程中，Cap依赖性内切酶负责从宿主细胞的mRNA上切割下一段短序列，作为病毒RNA转录的引物，这一过程对于病毒的复制至关重要。玛巴洛沙韦通过抑制该酶的活性，阻断了病毒获取引物的途径，从而从源头上抑制了病毒的复制，发挥强大的抗病毒作用[4,11]。与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦的作用靶点更前置，因为它抑制的是流感病毒复制过程中的早期步骤。对于流感患儿来说，这可能意味着能够更早地抑制病毒的复制，从而更快地缓解症状并减少传播风险。CAPSTONE-1研究表明，玛巴洛沙韦和奥司他韦缓解流感症状的时间相似。治疗一天后，服用玛巴洛沙韦的患儿体内病毒载量下降幅度更大[12]。CAPSTONE-2研究的亚组分析显示，玛巴洛沙韦在治疗乙型流感的效果上优于奥司他韦，症状改善时间缩短27.1小时[13]。我国一项针对0～18岁儿童的临床研究同样证实，玛巴洛沙韦组的平均发热持续时间明显短于奥司他韦组（1.43天 vs. 2.31天，P＜0.001）[3]。玛巴洛沙韦（红线）较奥司他韦（蓝线）的病毒载量变化图源：N Engl J Med. 2018, 379(10):913-923.03
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抗击儿童流感：用药方案哪家强？
在儿童流感的治疗中，药物的选择至关重要。在奥司他韦和玛巴洛沙韦这两种儿童流感常见药物中，奥司他韦通常需要每日多次给药，且疗程一般为5天。这极易造成漏服或导致儿童产生抵触情绪，进而影响治疗的依从性。而玛巴洛沙韦为单次口服给药，且目前已上市草莓味的干混悬剂，这种简单便捷的给药方式极大地减少了儿童服药的负担，提高了儿童用药的依从性。此外，研究发现，奥司他韦可缩短症状持续时间，但同时也会引起一些不良反应，如可能引起恶心、呕吐、头痛等症状，部分儿童使用后胃肠道不适较为明显[3,14]。相比之下，玛巴洛沙韦的安全性表现较好，在临床应用中较少出现严重不良反应[15]，为儿童用药提供了更可靠的选择。儿童感染流感后，由于其活动范围广且接触人群密切，容易将病毒传播给家庭成员和学校中的其他儿童，从而引发家庭和学校内的流感聚集性疫情[3]。多项研究表明，在降低流感传播风险方面，奥司他韦和玛巴洛沙韦都发挥着重要作用[3,4]。一项研究比较了玛巴洛沙韦和奥司他韦在减少家庭内流感传播方面的效果，结果显示玛巴洛沙韦组家庭内传播的比例为9.57%，显著低于奥司他韦组的19.35%，且各年龄段、病毒类型和发病月份的亚组分析均支持这一趋势[16]。CENTERSTONE Ⅲ期研究进一步证实了玛巴洛沙韦在降低家庭流感传播率方面的有效性。在第5天，玛巴洛沙韦组的传播调整发病率为9.5%，显著低于安慰剂组的13.4%。调整后的相对风险降低为29%，表明玛巴洛沙韦在统计学上显著减少了传播风险（P=0.013）。到第9天，玛巴洛沙韦组的发病率进一步降至10.8%，相对风险降低30%[17]。图源：Control of Influenza 2024, Abstract 661.对于五类高危人群，包括五岁以下的儿童、大于65岁的老人、慢性病患者（如慢性心肺疾病、糖尿病等）、妊娠期女性和肥胖人士[4]，流感预防尤为关键。这些高危人群在流感季节或密切接触流感患者后，可考虑进行预防用药。奥司他韦需在接触后48小时内尽早使用，按规定剂量每日多次给药，连用至末次暴露后10天[14]。玛巴洛沙韦通常为单次口服给药进行预防，但具体使用仍需根据个体的年龄、体重及身体状况等综合判断[15]，保护高危人群免受流感的侵害。不难看出，流感早治疗、合理用药至关重要。关键要点在于把握48小时内的黄金治疗期，尽早使用抗流感药物，如奥司他韦或玛巴洛沙韦等。儿童、老人等重点人群更需特别关注，因其感染后发展为重症的风险较高。此外，大众在流感季需提高警惕，一旦出现流感样症状，务必及时就医，并严格遵医嘱用药。同时，做好日常防护也不可忽视，如保持良好的个人卫生习惯，勤洗手、戴口罩、保持室内通风等。让我们携手共进，对抗流感威胁，更好地守护我们的健康生活，让孩子们健康成长，老人们安享晚年。参考文献
[1] World Health Organization. The burden of Influenza[OL/Z]. [2024-3-30]. https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-burden-of-influenza.
[2] Uyeki T M, Hui D S, Zambon M, et al. Influenza[J].Lancet.2022 Aug 27; 400(10353): 693-706.
[3] 中国医药教育协会儿科专业委员会,中华医学会儿科学分会呼吸学组,中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会,等.儿童流感诊疗及预防指南(2024医生版)[J].中华实用儿科临床杂志,2024,39(12)：881-895.
[4] 中国医师协会急诊医师分会,中华医学会急诊医学分会,中国急诊专科医联体,等.成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)[J].中华急诊医学杂志,2023,32(1):15.
[5] Sulpiana, Amalia R, Atik N. The Roles of Endocytosis and Autophagyat the Cellular Level During Influenza Virus Infection: A Mini-Review[J]. Infect Drug Resist. 2024, 17: 3199-3208.
[6] Baccam P, Beauchemin C, Macken CA, et al. Kinetics of influenza A virus infection in humans[J]. J Virol. 2006, 80(15): 7590-9.
[7] Zhu Z, Fodor E, Keown JR. A structural understanding of influenza virus genome replication[J]. Trends Microbiol. 2023 Mar;31(3):308-319.
[8] 高三利,孙欣,王盛羽,等.甲型流感病毒NP及相关宿主因子研究进展[J].中国病原生物学杂志, 2024, 19(3):360-366.
[9] Gao Y， Guyatt G， Uyeki TM， et al. Antivirals for treatment of severe influenza：a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Lancet. 2024 Aug 24；404（10454）：753-763.
[10] Davies BE. Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations[J]. J Antimicrob Chemother. 2010, 65 Suppl 2(Suppl 2):ii5-ii10.
[11] Todd B, Tchesnokov EP, Götte M. The active form of the influenza cap-snatching endonuclease inhibitor baloxavir marboxil is a tight binding inhibitor[J]. J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100486.
[12] Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al; Baloxavir Marboxil Investigators Group. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents[J]. N Engl J Med. 2018, 379(10):913-923.
[13] Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020, 20(10):1204-1214.
[14] 磷酸奥司他韦胶囊说明书. [2023-10-25]
[15] 玛巴洛沙韦干混悬剂说明书. [2024-2-8]
[16] Miyazawa S, Takazono T, Hosogaya N, et al. Comparison of Intra-Familial Transmission of Influenza Virus From Index Patients Treated With Baloxavir Marboxil or Oseltamivir Using an Influenza Transmission Model and a Health Insurance Claims Database. Clin Infect Dis. 2022 Sep 29;75(6):927-935.
[17] Phase III CENTERSTONE trial of single-dose baloxavir marboxil for the reduction of transmission of influenza in households [OL]. Presented at OPTIONS XII for the Control of Influenza 2024, Abstract 661.
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