测序行业，“超摩尔定律”还在吗？

来源：基因江湖

测序领域中的“超摩尔定律”

在几乎所有关于测序领域发展的培训、演讲、研报中，都会出现这张图：

（来源：NIH）

它所传达的意思是：

在过去二十多年，单位测序成本（一般以/Human Genome、/G、/Mb计）正以超摩尔定律飞速下降。这正反映了测序行业的高速发展。

如图所示，白色线条代表了“摩尔定律”，而绿色线条代表了单位测序成本的下降趋势，其长期位于白色线条下方，故为“超”摩尔定律。

摩尔定律，由英特尔创始人之一戈登·摩尔（Gordon Moore）在1965年提出，其核心内容为：集成电路上可以容纳的晶体管数目在大约每经过18个月或24个月（前后有多个版本修正）便会增加一倍；换言之，处理器的性能大约每两年翻一倍，同时价格下降为之前的一半。

“摩尔定律”预测图（来源：英特尔官网）

自“摩尔定律”提出60多年以来，尽管这只是戈登·摩尔的经验观察，并非严格的物理学定律，但它在很长时间准确反映并预测了半导体信息行业的发展。

而在测序领域，行业更是以“超摩尔定律”而自豪。

过去多年，美国国家人类基因组研究所（NHGRI）一直在进行有关测序成本的追踪，并定期在官网进行披露。这是所有“基因测序以超摩尔定律发展”相关表述的最初数据源。

目前数据已更新至2022年5月，除图例外，官网还披露了表格原始数据，并详细说明了图中所示“测序成本”的基本内涵、计算方式等信息。

（来源：NIH官网下载）

https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/DNA-Sequencing-Costs-Data

（但其观察数据有限，可能并未纳入来自中国测序厂商、市场最新测序仪的最新数据。）

02

测序仪性能提升，

带来了测序成本的“超摩尔定律”下降

仔细观察这幅图，我们以黄色标注：

可以发现，单位测序成本的显著下降，有几个显著的时间节点：2004年、2007年、2010年、2015年、2017年前后。

结合测序行业发展历史，这些时间点分别发生了哪些重大事件呢？

1998年，ABI开发了毛细管凝胶电泳技术，替代了原有的平板电泳技术，其推出的ABI Prism 3700毛细管测序仪真正实现了测序自动化、规模化；

2003年前后，使用Sanger法测序一个人的全基因组，成本依然高达5000多万美元；为此，NIH在2003年发起了“5年内实现10万美元=1个基因组”和“10年实现1000美元=1个基因组”的两步走战略计划；

2005年前后，454公司基于焦磷酸测序法推出了Genome Sequencer 20 System(GS 20)系统，开启了边合成边测序（sequencing-by-synthesis）高通量测序的进程，后在2007年被罗氏收购；

2006年，Solexa公司推出了Genome Analyzer系统（简称GA），其包括DNA簇、桥式PCR、可逆阻断等核心技术，后在2007年被Illumina收购；

2010年，Illumina推出HiSeq 2000测序仪，将人全基因组测序成本降至10000美元；同年，Life Technologies公司推出Ion PGM测序仪；

2014年，Illumina推出HiSeq X Ten测序仪，将人全基因组测序成本大幅降至1000美元；

2015年底，华大推出BGISEQ-500测序仪，宣称将人全基因组测序成本降至600美元；

2017年，Illumina推出NovaSeq系列测序仪，宣称将个人全基因组测序成本降至数百美元；

2023年，华大智造推出 DNBSEQ-T20×2超高通量测序仪，宣称将个人全基因组测序成本降至100美元；

2024年，Ultima Genomics宣布推出首款商业化产品UG 100测序仪，宣称可实现100美元甚至更低的基因组测序。

...

整理进下图：

从图中可以看出，测序成本每一次快速下降，都缘于一款标志性测序仪的推出。

这正与半导体制程工艺创新带来的芯片性能提升类似：

测序仪性能的提升，是测序成本快速下降的根本保障。

03

测序行业，

“超摩尔定律”正在失效吗？

在半导体行业，关于“摩尔定律失效”的讨论已持续很久。

2022年，英伟达CEO黄仁勋表示，（半导体行业的）摩尔定律结束了，以类似成本实现两倍业绩预期对于该行业来说“已成为过去”。他用摩尔定律失效为芯片涨价“开脱”。

谷歌Milind Shah在一次短期课程中也验证了这一说法，如上图，1 亿栅极晶体管自 2014 年 28nm 以来成本陷入停滞，并未下降。

而Intel CEO基辛格则表示，摩尔定律没死，但确实变慢了。“我们不再处于摩尔定律的黄金时期，现在要困难得多得多，大概慢了一倍，变成了每三年翻一番的周期，因此确实在变慢。”

这一切，看起来都在印证一件事，摩尔定律在半导体行业正在失效。

其核心在于，半导体行业的制程工艺逐渐逼近物理极限，每一代晶体管密度的增速在放缓，性能的改善越来越难；而随着芯片架构、制程工艺越来越复杂，相应制作成本也会提升。

测序行业呢？

从下图可以直观看到，2015年以后，测序成本的下降趋势也在逐渐放缓。

（缩短观察周期，单位测序成本下降趋势在2015年后并未达到摩尔定律。)

这一趋势其实可以预见，速度放缓只是时间早晚的问题。

上文提到，测序成本的下降，得益于测序仪性能的提升。而测序仪性能提升，一方面依赖于底层技术的革新和突破，用的是“巧劲”；另一方面，依赖于通量提升、规模效应下的单位测序成本下降，用的是量大管饱的“蛮劲”。

华大智造DNBSEQ-T20×2打破了原有测序仪的形态，使用“测序岛”的构造，采用浸没式生化反应技术，直接将测序芯片浸没在试剂槽中进行生化反应，支持测序芯片的多次浸泡，从而实现耗材成本的极致降低。

*华大智造T20创新的浸没式生化反应技术

Ultima Genomics采用了独特的喷涂式系统，通过晶圆的旋转实现高效试剂使用、零串扰以及大表面的超高速扫描，从而实现测序成本的降低。

*Ultima Genomics UG100的喷涂式系统

这些测序仪的变体形态，都是以超高通量、超低成本的主要目的。但随之而来，系统的复杂性也越来越高、芯片越做越大、芯片越来越密。

与半导体行业发展类似，我们终究会走到材料和工艺的物理极限。

下一步呢？

04

测序行业的“后摩尔时代”

测序行业的“超摩尔定律”正在/将会失效，并不一定是一件悲观的事儿。

它得以让我们在原来的竞争路线上停一停，重新审视一下，测序行业下一步的发展，究竟会是哪里？

对此，笔者的答案是：

测序产品，“技术属性”会降低、“产品属性”会上升。

如果说既往千美元基因组、百美元基因组的冲锋，是一场场“技术属性”上的极限较量；未来行业的发展，一定会走向更加满足用户需求的“产品属性”提升上。

如同在汽车领域，被人调侃“技术落后”、“冰箱彩电大沙发”的理想汽车，在汽车新势力中，却卖得最好。

（理想汽车创始人李想，在2018年接受采访，谈及市场切入、用户定位、对技术创新的理解等。很多人不喜欢李想，但毫无疑问，他是一位极为出色的产品经理。）

这一点，其实已经在发生。

• Element，从一开始就打出了“以批发的价格做零售”，关注的是用户实际测序成本的降低；

• 华大智造，推出DNBSEQ-G99极速测序，正好完美匹配了当时感染检测市场对于测序TAT的极致要求；

• Illumina，在今年最新战略中提到，将从追求单Gb测序成本的降低，转变为用户“总流程成本的降低，这也是一种从技术到产品思维的全新转变，也释放了前所未有的信号；

• 真迈生物，在前不久的测序仪新品发布会上，详细解构了其“用户友好”的理念，和基于该理念推出的产品。（📎 真迈，凭什么？）

所以，在“失速”的后摩尔时代，企业间的竞争，不再是某一技术指标的单一维度竞争，而是围绕用户需求的复合竞争。

用户需求的多元化，会给产品的差异化创造空间。

这又是幸运的。

测序仪将会以更丰富的形态、更多样化的功能出现，用户从此有了更加自由、合适的选择；不同规模、不同阶段的企业，也因此有了不同的生存空间。

---The End---