随着全球人口老龄化进程的不断加速，骨质疏松症 (osteoporosis, OP) 的患病人数也在与日俱增，已成为一个严重的世界性公共卫生问题。OP可引起脆性骨折、生活质量降低、失能、甚至死亡等不良后果。通常认为，骨质疏松性疼痛 (osteoporotic pain, OPP) 直接与骨折相关，也是促使病人到医院特别是到疼痛科就诊，继而被诊断为OP 的最主要因素。一项调查中89% 的OP 病人存在背痛的症状，其中45% 的病人描述疼痛为“严重的”、“痛苦的”或“折磨的”，疼痛持续5 年以上的病人比例高达43% 。目前临床中对于未骨折病人OPP 的识别率并不容乐观，甚至可能被误诊为其他肌骨系统退变性疼痛。传统镇痛药物对OPP 的改善效果也并不令人满意，并存在诸多显著的不良反应，甚至可能直接干扰骨代谢、加重病情进展。
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发生机制
OP 是由破骨细胞 (osteoclast, OC) 介导的骨吸收活动大于由成骨细胞 (osteoblast, OB) 介导的骨形成活动，造成骨重建负平衡，引起骨量不断减少、骨微结构改变、骨折易感性增加。OPP 的产生与OP的这一病理生理改变密切相关。
1. H+ 诱导疼痛
骨吸收过程中，活化的OC通过其空泡型氢离子三磷酸腺苷转运酶 (vacuolar-type H+-translocating, ATPase, V-ATPase) 将H+ 转运到骨表面，营造酸性环境以助骨的吸收。高浓度的H+ 可激活瞬时受体电位香草酸亚型1 (transient receptor potential family vanilloid subtype1, TRPV1) 和酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels, ASICs) 等通道受体产生疼痛信号。在OP 动物模型中分别给予V-ATPase、TRPV1 及ASICs 拮抗剂处理，可观察到小鼠的痛行为减少、疼痛阈值提高。在这个过程中，与H+ 浓度升高相耦联的还有局部ATP 水平升高，ATP与骨骼中嘌呤能受体结合也是诱导疼痛产生的一种机制，并且P2X2 /3 抑制剂处理同样也能改善这种疼痛。
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2. 脆性骨折诱导急、慢性疼痛
脆性骨折是最容易被认识到的致痛原因之一。骨折时，呈网状密集分布于骨膜的Aδ 纤维和C 纤维立即被骨膜形变的机械刺激激活，产生剧痛。通常认为皮质骨中的Aδ纤维和C 纤维明显少于骨膜，当骨微结构变化未累及骨膜，即发生所谓的“微骨折”时，并不会导致剧烈的疼痛，这也是OP 被称为“沉默的疾病”的原因之一。随后周围的基质细胞、炎症细胞等释放的大量炎性介质，继续兴奋伤害性感受器，维持了疼痛感受。此外骨折部位的神经直接机械性损伤还可导致神经异位出芽、形成神经瘤。异常的神经分布通常会随骨折愈合而被“修剪”恢复，而OP 病人骨愈合能力减弱、骨折部位易发生再次形变，这种“修剪”机制似乎会受到干扰，而导致疼痛慢性化，可能产生神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP)，甚至复杂性区域疼痛综合征。
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3. 前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 诱导疼痛
除直接接收H+、机械形变和炎性因子等的刺激外，骨中的感觉神经可以感知PGE2 水平而调节骨代谢。低骨量状态下，OB 可分泌PGE2 及环氧化酶2 (cyclooxygenase 2, COX2)，在与感觉神经中的PGE2 受体亚型4 (e-
series of prostaglandin receptors subtype 4, EP4) 结合后，通过下丘脑中环磷腺苷效应元件结合蛋白 (cAMP-response element binding protein, CREB) 通路抑制交感神经活性，减少破骨活动、促进成骨活动，此外OB 分泌PGE2 还与机械负荷相关。病理条件下一方面OB 分泌的PGE2 反应性增多，以调节亢进的骨吸收活动；另一方面由于单位体积骨组织承受的机械负荷相对增加，可刺激OB 分泌更多的PGE2。PGE2 是炎症反应期间产生的主要炎性介质，OP 时为调节骨重建过程而释放高于正常水平的PGE2，也不可避免的诱导和敏化了疼痛。
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4. 肌骨结构变化诱导疼痛
除骨折外OP 还可导致其他肌骨结构改变，例如脊旁肌肉张力持续异常、关节失衡、腰椎间盘退变、脊柱关节退变等，从而引发背部、腰部及肢体疼痛、肌肉痉挛，甚至日常生活行动受限。当椎体发生压缩性骨折后，身体的重力线前移，椎体前柱承受压力增大，致使中柱、后柱的牵引力增大。此解剖关系的变化，可导致关节应力发生改变、关节囊挛缩、关节突关节的炎性增生，甚至出现关节半脱位，反射性的牵拉及刺激脊神经后支引起胸腰背部肌肉痉挛及疼痛。椎体力学上的改变可导致附着于椎体上的局部软组织受损，进一步加重腰背部肌肉的紧张、痉挛及疼痛。
5. OP、疼痛与抑郁的共病
包括抑郁在内的认知和情感变化在OPP 维持和恶化中起着重要作用。疼痛与抑郁之间存在一些共同的神经生物学通路和共同的化学调节物质。一方面由于疼痛、骨折及并发症等带来的生活能力丧失、生活质量下降，OP 病人出现抑郁的风险显著增加；另一方面抑郁也可进一步加重病人的异常感觉。此外抑郁也是OP 的危险因素，三者可形成恶性循环。
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6内分泌激素
1）降钙素（ＣＴ）：是由人体甲状腺组织的滤泡旁细胞分泌的一种３２ 肽激素。 它能刺激成骨细胞的活性而抑制破骨细胞的活性，还能促进破骨细胞向成骨细胞的转化、增加骨组织对钙盐的沉积。
2）雌激素：绝经后妇女雌激素水平下降是导致骨矿快速丢失而发生骨质疏松的主要原因。 雌激素可抑制人体骨的吸收，但具体发病机制尚有待研究。 针对机体的雌激素治疗研究表明，雌激素能增强成骨细胞的表达并减少诱导骨吸收的环磷酸腺苷形成，还能结合特异的 ＤＮＡ，促进特异 ｍＲＮＡ 的合成。大剂量雌激素替代治疗不仅能有效的增加ＢＭＤ，还能不断促进体内骨质的再矿化，有利于ＯＰ 患者的治疗与康复。
3）甲状旁腺激素
甲状旁腺激素（ＰＴＨ） 是一种含有８４ 个氨基酸的单链多肽激素，由人体甲状旁腺主细胞分泌，它能有效抑制剂骨的吸收。 但ＰＴＨ 在骨的代谢过程中具有双重作用，小剂量的ＰＴＨ 能促进成骨细胞分泌骨胶原形成新骨，但大剂量时则会起到抑制作用。 有研究证实，间歇性注射ＰＴＨ 可促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞活性导致骨质量增加，而连续性注射ＰＴＨ 则相反可刺激破骨细胞活性而抑制成骨细胞分化导致骨质量减少。
7缺乏运动
缺乏运动可视为原发性骨质疏松的直接病因，适当体育锻炼不仅能有效预防ＯＰ 的发生，还能改善ＯＰ 患者的骨代谢水平。 研究表明坚持进行体育锻炼的人群ＯＰ 发病率较低。 分析原因可能为运动明显加快了全身骨骼的血液循环，肌肉的收缩与舒张直接刺激附着的骨骼，从而提高ＢＭＤ 并增加骨量。 如运动减少而骨骼没有适度的负重，不利于提高骨骼强度。 体育锻炼可增加下肢骨的直径和峰值量，但持续骨量的增加还需要长期坚持体育锻炼才能有效。 需要强调的是，ＯＰ 患者在进行体育锻炼时则遵循循序渐进的原则，对 ＯＰ 患者来说运动安全则是最重要的，不要盲目地追求剧烈运动，否则很有可能导致骨折等严重后果。
8饮食中脂肪蛋白质过多
血脂即能调节成骨细胞的分化，同时还会影响破骨细胞的生成。 高脂饮食能促进破骨细胞的分化，增加破骨细胞的数量和活性。 动物实验表明，高脂血症模型组的动物骨髓中发现沉积有脂氧化产物，并且脂质还沉积于哈佛氏管的血管周围间隙中，从而说明高脂血症具有促进骨吸收的潜能，破骨细胞活性与血脂水平呈同步相关性。 因此，饮食中脂肪含量过高的人群患 ＯＰ 的可能性增高。 而组成骨基质原料的蛋白质可增加钙的储存和吸收，有利于延缓和预防骨质疏松。 但亦有研究认为摄入过高的蛋白质反而会阻碍体内钙的吸收。在女性人群中摄入动植物蛋白比例较高者其股骨颈的骨丢失率更高，髋部骨折的发生率更多。
9维生素Ｄ
活性维生素Ｄ 对骨代谢的影响是双向的，既能促进成骨，又能促进溶骨，使骨盐代谢不断更新而维持体内钙平衡。 正常生理剂量的维生素 Ｄ 能够有效防止骨质疏松，剂量过大则可导致骨的溶解和吸收，而剂量不足又不能有效促进骨的钙化和生长。 有研究表明人体内维生素 Ｄ 的水平随着年龄的增长而不断下降，且小肠内维生素Ｄ 受体水平亦会随年龄而逐渐降低。
