张兴栋院士：组织诱导性生物材料的生命价值

当人体受到轻微的割伤或擦伤时，皮肤能够自我修复；肝脏受损后，肝细胞仍然可以再生到原来的水平。从皮肤的再生到肝脏的再生，人体展现出了惊人的恢复力。但是人体骨骼受损较大时，是不能自我修复的。有什么办法能够修复受损的骨骼呢？一种新的磷酸钙生物陶瓷材料的出现，为我们打开了一扇通往骨骼修复的大门。这种磷酸钙生物陶瓷材料植入人体后，可以诱导人体自身的骨骼再生，并且没有排异反应。这种材料为何如此神奇？除了骨骼，它还可以诱导其他组织再生吗？

生物材料，也称生物医用材料，是用于诊断、治疗、修复或替换人体组织和器官，或增强其功能的材料。它可以是天然的、人造的，或两者的结合，可以将其形象地称为“修人”的生物材料。人体组织器官都有一定的寿命，如天然牙的平均寿命约为50年，会因年龄增长、疾病或器官退化而受损，需要修复。此外，因偶然事故（如地震、交通事故）或运动伤害导致的创伤，以及医美市场的快速增长，都促使生物材料的需求不断增加。据统计，我国数以万计甚至亿计的心血管疾病患者、骨损伤和骨质疏松患者、牙缺失患者、肾衰竭患者，都需要组织修复或替换。针对这些问题，医学界主要有两种解决办法：一是组织器官移植，这包括自体移植（如从自身其他部位取组织进行修补，但供量有限）和同种异体移植（来源有限且易产生免疫反应），因此都不是理想的途径。于是，利用生物材料来解决组织、器官的修复和替代问题，成为一条非常有吸引力的现实道路。

生物材料研究的历史并不长，但人类使用生物材料的历史可以追溯到3000年前，如伊特拉斯坎人的黄金假牙和中国的羊肠线、柳枝接骨等。近代生物材料起源于20世纪40年代中期，当时因战伤治疗需要，首次使用合成高分子材料（飞机上的有机玻璃）为一个脑袋受伤的飞行员进行颅骨修复。随着学科的发展，至20世纪80年代，生物材料学逐渐形成。尽管历史不长，但生物材料已取得显著成就：一是生物相容性已达到相当水平，即材料在体内不仅不会产生毒副作用，并能与人体组织长期相适应；二是生物材料产业已成长为技术附加值很高的高技术产业，占医疗器械市场相当大的份额，且在持续增长。

生物材料的使用虽然取得了巨大成功，但也存在不少问题。目前，常规生物材料的性能和寿命往往不能满足临床要求。例如，人工心脏瓣膜12年失效率高达58%，血管支架植入后再次出现狭窄的概率达到20%，而人工髋关节的寿命在老年人和中青年人中也差异显著，分别为12—15年和3—5年。这些问题的根源在于生物材料作为植入体在体内的异物性质。比如，不锈钢等生物材料在体内会降解、腐蚀，析出杂质，引发不良反应。同时，由于材料的硬度与骨骼不匹配，可能导致脱落等问题。因此，生物材料存在的这些问题，已难以适应现代医学对组织器官修复的要求，需要进一步变革。

如何变革呢？基于人体具有自我修复和完善的功能，生物材料的设计应优化自身结构，以刺激机体反应，调动人体自我修复、完善的生物功能，诱导缺损组织或器官再生，从而实现它的永久修复。那么，什么叫诱导呢？其中，骨的生长包括传导和诱导两个过程。传导是骨与材料接触后，骨组织沿着材料表面攀附生长，在表面长成骨头；而诱导则是材料各部分都能诱导新骨形成，使材料最终转化为骨组织。人体组织，尤其是动物，具有显著的再生特性。比如身体上划了一个小伤口，可以自己康复。

传统观念认为，无生命的生物材料无法诱导有生命组织再生，只有活性生物物质才能如此。然而，这一观点在20世纪90年代初被突破。我们团队在颌面骨缺损修复实验中，偶然发现埋进动物肌肉中的多孔磷酸钙陶瓷能转化为骨头。通常，治疗骨缺损常使用金属、高分子等材料。这一结果公布后，引发了科学界的广泛质疑。于是，我们又通过大量实验（包括1万多张动物组织切片）和分子生物学研究，验证了这一发现并提出机理解释。在国家基金及重大项目支持下，开发了各类骨诱导性生物材料。近年来，骨诱导研究已拓展至关节软骨、神经、韧带、心脏组织等。这是我们中国科学家率先发现并进行系统研究的重要成果。

为什么材料能诱导骨形成？我们提出了机理解释，当人体自己的骨出现缺损时，为了长起来，缺损部位首先需要有干细胞。而我们发现多孔磷酸钙陶瓷在植入肌肉内后，能够集聚体内的干细胞，刺激这些细胞分泌生长因子，最终成骨。

那么，何种条件才能使这种材料诱导骨形成呢？经过深入研究，我们发现，材料的三维多孔结构（包括大孔、孔壁上丰富的微孔）是一个关键因素。这种结构的大孔可容纳细胞和细胞产物，微孔利于细胞增殖和分化所需要的氧和营养物质输送。另一个关键因素是在孔隙表面可形成与骨头相似的磷灰石层。人体骨的主要无机物是磷灰石，因此，只有表面可形成与骨相似的磷酸钙层，才能诱导骨形成。如果材料表面没有这种磷酸钙层，或者只有大孔而缺乏骨头那种微孔结构，就无法成功诱导骨形成。简而言之，诱发因素在于材料与骨骼的相似性，特别是其孔隙结构和表面形成的羟基磷灰石层。因为细胞无法区分是真骨头还是假骨头，因此会将假骨头当作真骨头进行增殖和分化，最终将其转化为真正的骨头。

后来，发现不只是磷酸钙陶瓷，多孔金属钛在经过表面活化形成磷酸钙涂层后，同样具有诱导成骨的能力。后进行了脊柱融合的动物实验，验证了其效果。此外，还发现聚芳醚酮这种惰性高分子材料，在制成多孔结构并表面活化后，也能在狗的脊部植入12周后观察到骨形成。最后提出，使一个材料具有诱导性，要满足两个条件：一是具有与骨相似的多孔结构，包括大孔以容纳细胞，以及微孔以促进组织氧气及营养物质供应及交流；二是材料表面必须形成一层磷酸钙涂层，类似于骨头自身的磷酸钙层。

因此，我们提出了骨诱导理论，并证明了不仅磷酸钙陶瓷，生物玻璃、高分子和金属等多种材料都可以诱导成骨。这一发现揭示了一个普遍的规律：任何材料，只要将其制成类骨多孔结构，并在表面形成类骨磷灰石层，都可以诱导成骨。掌握这种诱导技术后，我国已成功开发出国际领先的骨诱导人工骨，并已推广应用于临床。

在材料诱导骨再生的启示下，通过研究发现材料不仅可以诱导骨形成，还能诱导软骨以及其他非骨组织的形成和生长。关节软骨的修复一直是一个全球性难题。关节软骨是一种透明软骨，需要承受摩擦和运动产生的力量，但其中缺乏血管和细胞，因此再生修复非常困难。传统的修复方法，如注射材料或在软骨下骨打孔以促进软骨再生，大多不成功，因为生成的往往是耐磨性较差的纤维软骨，无法承受大的强度。尽管尝试了注射透明质酸、加深软骨孔以促进细胞迁移、添加生长因子或进行软骨细胞移植等方法，但至今仍未找到完全成功修复的案例。

基于材料骨诱导的理论，发现一定结构的Ι型胶原基水凝胶能诱导干细胞向成软骨细胞分化，最终形成软骨。为验证其再生软骨的能力，我们在50头贵阳小香猪上进行了关节软骨修复实验。结果显示，一个月后软骨开始生长，六个月后表面已变得光滑，且关节软骨质量良好。这一成功促使我们进行了临床试验，一名18岁男孩的关节软骨修复后，从无法行走到能打篮球，展现了显著的疗效。此外，北京航空航天大学李晓光教授受骨诱导研究的启发，发现材料还能诱导中枢神经的修复。目前，已实现2厘米缺损的中枢神经修复，并在恒河猴的动物实验中观察到正常的走路步态，该修复技术已进入临床试验阶段。由于中枢神经受损常导致下肢瘫痪，因此这一发现具有重要意义。同时，还发现材料能诱导韧带再生，特别是运动员常发生的十字交叉韧带损伤。通过植入静电纺丝材料，不仅实现了韧带的再生，还确保了韧带与骨的紧密黏合。这一发现也在临床试验中得到了验证，并取得了初步成效。基于这些研究，我们提出了“组织诱导性生物材料”的新概念。这种材料无须添加细胞或生长因子，仅凭其优化设计即可实现缺损组织或器官的再生。

血管组织、心脏组织出了问题，能不能通过材料再生？传统医学观念认为这是不可能的。例如，心脏缺损（如心室或心房间隔中间有个洞）以往常用金属封堵器进行封堵，但金属封堵器作为异物存在于体内，可能引发多种不良反应。如何确保封堵器长久有效？这是一个关键问题。我们设计了一种可降解高分子材料封堵器，通过微创方式送入体内，不仅能封堵缺损，还能促进心脏组织再生。这是金属封堵器和其他多种材料所不具备的特性。这一发现标志着心血管系统替换修复技术从普通替换进入了再生修复的新阶段。与传统开胸手术相比，这种微创介入治疗更加便捷，通过动脉血管送入封堵器至心室中间进行封堵，无须开胸。这一成果被MedTF评为2022年世界十大创新医疗技术之一。此外，很多人认为偏头疼和脑卒中是脑袋的问题，但实际上25%的患者病因在于心房间隔的卵圆孔，封闭它即可解决，而卵圆孔封堵器就可封闭这一缺损，被《健康报》评为2023年中国十大医学科技新闻之一，彰显了中国在生物材料研究领域的领先地位。

总之，组织诱导性生物材料通过优化设计，能够诱导有生命的组织或器官再生，为生物材料的发展开辟了新方向，成为生物材料科学与产业发展的前沿。此外，广泛应用于诊断、治疗、修复或替换人体组织、器官的其他生物医学材料也在不断发展，取得了显著成果。据统计，中国每年有数百万人通过生物材料如人工肾进行肾透析治疗，以及使用血管支架修复冠心病导致的血管堵塞。生物材料不仅不可或缺，其功能更是药品无法替代，如人工关节、脊柱修复、牙种植体及人工义眼台等，均显著改善了患者的生活质量。同时，生物材料还推动了微创伤治疗及药物靶向控制技术的发展，降低了医疗成本，促进了医疗保健技术的革新。2023年，我国医疗器械流通市场规模达1.36万亿元，占据全球市场的重要份额，凸显了中国医疗器械行业在全球范围内的显著地位和重要贡献。随着生物材料科学与工程的创新能力不断增强，中国生物材料科学、工程和产业已成为国际不可或缺的角色，未来有望在全球市场中占据更加突出的地位，助力中国新质生产力的发展。

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文章刊载于《学习时报》2024年11月20日第6版