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导语：糖尿病患者常受神经病变之苦，疼痛、无力，生活质量严重受损。但希望的曙光初现，一项突破性研究可能为这一难题带来革命性转机。二甲双胍，这一广泛使用的降糖药，或许不仅能控制血糖，还能成为神经保护的新利器。
糖尿病神经病变治疗：二甲双胍或成神经保护新选择
糖尿病周围神经病变（DPN）是2型糖尿病最常见的并发症之一，影响着全球数以亿计的患者。DPN不仅导致患者出现肌肉无力、神经痛和感觉丧失等症状，严重影响生活质量，而且目前尚无根治方法，治疗主要以缓解症状为主。DPN的发病机制复杂，涉及血糖控制、神经炎症、氧化应激等多个因素，但迄今为止，严格的血糖控制对改善DPN的效果有限，这提示我们亟需寻找新的治疗方法。
在DPN的治疗领域，尽管已有多种药物和干预措施被尝试，但大多数治疗效果并不理想，且缺乏针对病理生理机制的特效药物。此外，DPN的诊断和评估方法也存在局限，缺乏敏感性和特异性，这使得早期诊断和治疗效果评估变得困难。因此，DPN的治疗不仅需要新的药物，也需要新的生物标志物和评估工具，以提高治疗效果和改善患者预后。
2024年11月，美国糖尿病协会（ADA）官方期刊Diabetes杂志发表了一项题为“Effect of Metformin on Peripheral Nerve Morphology in Type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Observational Study”的研究，探讨了二甲双胍对2型糖尿病周围神经病变的影响。不仅评估了二甲双胍对DPN患者神经形态和功能的影响，还探讨了其潜在的作用机制，为DPN的治疗提供了新的视角，有望为DPN的治疗提供新的治疗靶点。
探索二甲双胍对糖尿病周围神经病变影响的横断面研究
本研究是一项横断面观察性研究，旨在评估二甲双胍对2型糖尿病患者周围神经病变结果的影响。研究纳入了138名参与者，其中69名接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者作为研究组，另外69名未接受二甲双胍治疗的患者作为对照组。两组在年龄、性别、糖尿病持续时间、BMI、HbA1c等指标上进行了匹配。研究的主要终点是神经形态学评估，采用周围神经超声技术进行。此外，还包括了临床神经病变评分、神经传导研究和轴突兴奋性研究等评价指标。
二甲双胍对糖尿病周围神经病变的多维影响
神经形态学改善：二甲双胍降低神经横截面积
在神经形态学方面，研究人员通过周围神经超声技术发现，二甲双胍治疗组的胫神经横截面积较非二甲双胍组显著减小，分别为（14.1±0.7）mm²和（16.2±0.9）mm²（P=0.038），这表明二甲双胍可能有助于减轻糖尿病患者周围神经的肿胀现象，改善神经结构。
注：A、B. 正中神经；C、D. 胫神经的横截面图像。
图1 非二甲双胍组（左）和二甲双胍组（右）个体受试者周围神经超声图像
神经病变症状减轻：二甲双胍降低神经病变评分
神经病变症状的严重程度通过改良多伦多临床神经病变评分（mTCNS）和总神经病变评分（TNS）进行评估，二甲双胍组的评分均显著低于非二甲双胍组，分别为（5.2±0.7）对比（7.2±0.8，P=0.048）和（5.4±0.7）对比（7.8±0.8）（P=0.021），说明二甲双胍治疗能够减轻患者的神经病变症状，对提升患者的生活质量有积极作用。
注：（A）正中神经CSA的平均值±标准误差；（B）胫神经CSA的平均值；（C）mTCNS的平均值；（D）TNS的平均值。
图2 二甲双胍组和非二甲双胍组的周围神经超声和临床神经病变评分组间比较
神经电生理功能改善：二甲双胍优化轴突兴奋性参数
在神经电生理层面，二甲双胍组的轴突兴奋性研究显示了优越的轴突功能。具体来说，二甲双胍组的平均刺激强度以达到最大反应的50%（4.8±0.3）mA低于非二甲双胍组（5.8±0.3） mA，（P=0.023），平均阈值电流（rheobase）也较低，为3.2±0.2 mA对比非二甲双胍组的3.8±0.2 mA（P=0.027，图3）。
注：值表示为刺激最大反应50%（A）、阈值电流（B）、亚兴奋性（C）和S2适应性（D）的平均值±标准误差。
图3 二甲双胍组和非二甲双胍组的平均轴突兴奋性数据
此外，二甲双胍组的平均亚兴奋性（11.4%±0.5%）和S2适应性（21.5±0.5）均高于非二甲双胍组[分别为（10.2%±0.5%）和（20.1±0.5）]，这些参数反映了节点慢K1通道的行为，显示了二甲双胍对神经电生理功能的积极影响。
数学建模分析：二甲双胍通过改变离子通道功能发挥作用
数学建模分析进一步揭示了二甲双胍可能的作用机制。与非二甲双胍组相比，二甲双胍组的节点Na1电导（3.6对比3.4 cm³s⁻¹×10⁻⁹）和慢K1电导（47.4对比45.9纳斯（nanosiemens）的变化较小，表明二甲双胍可能通过减轻DPN中发生的轴突节点Na1电导的减少，并促进节点慢K1电导的增加，从而发挥其神经保护作用。这些改变导致二甲双胍组的神经膜电位轻微超极化，与非二甲双胍组相比，可能有助于改善神经功能。
总结
本研究通过横断面观察，证实了二甲双胍对2型糖尿病患者DPN的潜在神经保护作用，全面阐述了二甲双胍治疗组在神经形态学、神经病变症状严重程度以及神经电生理功能方面均表现出改善。数学建模分析进一步揭示了二甲双胍可能通过改善电压门控离子通道功能来发挥作用。这些发现强调了二甲双胍在改善DPN患者神经结构和功能中的潜在价值。未来需要更多的纵向研究来验证二甲双胍对DPN的长期疗效和剂量-反应关系，以及探索其在神经保护中的具体分子机制，从而为DPN的治疗提供更多的证据支持。
参考文献
DHANAPALARATNAM R, ISSAR T, WANG LL, et al. Effect of Metformin on Peripheral Nerve Morphology in Type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Observational Study[J]. Diabetes. 2024, 73(11): 1875-1882. DOI: 10.2337/db24-0365.
