牛！他，211「长江学者/国家优青/洪堡学者」,发完Nat. Chem./Angew，再发Nature子刊！
学术
2024-11-22 22:14
河南
单原子骨架编辑是一种日益强大的工具，在基于骨架跃迁的药物开发中受到广泛关注，因其能够通过单原子插入或删除实现异构体核心的直接转化，从而增强分子活性并拓展知识产权空间。然而，目前在复杂化学环境中将功能化碳原子插入杂芳环的研究仍较为罕见，主要面临高能垒及脱芳构化困难等挑战，限制了插入试剂的范围和反应条件的适用性。有鉴于此，科学家们提出并发展了Ciamician-Dennstedt（C-D）反应，这是一种经典的单原子骨架编辑方法，通过二氯卡宾将吡咯转化为3-氯吡啶。然而，该方法长期以来局限于使用卤卡宾前体，存在反应条件苛刻、产率低以及功能化范围受限的问题。尽管近年来通过卤代卡宾或金属卡宾来源的改进取得了一些进展，但其应用仍受限于特定的卤代前体，功能基团类型也较为单一。为突破这一局限，东北师范大学刘兆洪与毕锡和团队以及斯坦福大学Edward A. Anderson合作在Nature Communications期刊上发表了题为“Halogencarbene-free Ciamician-Dennstedt single-atom skeletal editing”的最新论文。本研究提出了一种普适的无卤卡宾C-D反应新策略，通过N-三氟甲基磺酰腙原位生成卡宾，实现了吲哚和吡咯向3-功能化喹啉和吡啶的高效转化。该方法不仅显著扩展了C-D反应的化学空间，还能够在晚阶段骨架修饰中引入多种功能基团。研究结果表明，反应通过1,4-二氢喹啉中间体进行，后续可通过氧化或去氟芳构化完成多样化产物的生成。
东北师范大学杨勇、刘少鹏和Song Qingmin为共同第一作者。今年3月初，东北师范大学刘兆洪与毕锡和等学者文章登上Nature Chemistry，掀起学术界热议！![]()
1. 实验首次实现了α-无卤卡宾的Ciamician-Dennstedt反应，通过N-三氟甲基磺酰基腙生成卡宾，在吲哚和吡咯骨架上进行单原子插入，成功获得了3-功能化的喹啉和吡啶结构。这一创新方法突破了传统C-D反应中仅限于卤素卡宾的限制，扩展了该反应的适用范围。2. 实验通过N-三氟甲基磺酰基腙生成的卡宾成功实现了复杂分子的骨架环扩展，该反应不仅提高了合成的可操作性，还可引入多种不同的功能基团，包括氟烷基、酯基等，进一步增强了该方法在药物化学中的应用潜力。该反应为吲哚和吡咯类化合物提供了一种简便的转化途径，并拓展了其在药物和农药开发中的应用前景。3. 通过机理研究，提出了反应过程中涉及的1,4-二氢喹啉中间体，该中间体可以通过氧化芳构化或去氟芳构化途径进一步转化为不同的碳原子插入产物。这一机制的探索为理解C-D反应的反应机理提供了新的见解。图1：Ciamician-Dennstedt重排反应：背景与发展图2: 吲哚与氟烷基N-三氟甲基磺酰基腙的骨架环扩展。图3: 吲哚和吡咯与功能化N-三氟甲基磺酰基腙的骨架环扩展。图5: 吲哚与氟烷基卡宾的碳原子插入实验研究及拟议机理。图7: 对由CF3-和CF2CF3-取代卡宾分别生成的Int8和Int8-1化学选择性来源的研究。本研究展示了通过功能化N-三氟甲基磺酰基腙作为卡宾前体，拓展了Ciamician-Dennstedt反应的化学空间，为单原子骨架编辑提供了新的思路。传统的C-D反应常受到反应物种类和反应条件的限制，难以实现多样化的取代基引入。本研究通过一锅两步法程序，成功实现了包括三氟甲基、氟烷基、烷基、芳基等多种取代基的插入，克服了传统方法的瓶颈。更为重要的是，研究提出了两种不同的芳构化路径——氧化芳构化和去氟芳构化，显著拓宽了骨架编辑的反应机制。此外，通过改进的反应条件，研究为吲哚和吡咯类化合物的结构修饰提供了高效的合成策略，对药物化学、功能材料的设计与合成具有重要的意义。未来，基于该方法的进一步研究有望推动更多复杂分子结构的构建，为化学合成提供更广阔的可能性。Liu, S., Yang, Y., Song, Q. et al. Halogencarbene-free Ciamician-Dennstedt single-atom skeletal editing. Nat Commun 15, 9998 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54379-8🏅 我们提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。🎯我们的理论计算服务，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
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