病毒性肾病核心课程

尽管公共卫生努力改善病毒感染的检测并减少其传播，以及抗病毒治疗的进步，全球病毒性疾病的负担依然很高。每年有150万例新的丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病例，全球约有3亿人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，自2019年以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的大流行已导致超过690万人死亡。这些病毒都与肾脏疾病和损伤相关。但对病毒发病机制的认识进展以及新型抗病毒治疗的出现已改变了与这些病毒相关的肾脏疾病的格局。一些病毒现在得到了更有效的根除或抑制，改变了其相关肾脏疾病的自然进程。实际上，在美国，肾移植器官现在可以来自HCV和HIV阳性供体，从而增加了终末期肾病（ESKD）患者的供体来源。

要将肾脏疾病归因于病毒感染，需要满足一定的标准。这包括临床表现、特异性血清学检测、病毒血症的确认，以及在肾脏组织学中检测到病毒抗原/宿主抗体。尽管在理想情况下，肾脏损伤应在感染解决后随之恢复，但这并非总是如此，具体取决于损伤的机制和严重程度。值得注意的是，除了病毒复制引起的肾病，治疗病毒感染的药物也可能导致肾毒性。

在本期《美国肾脏病杂志》（AJKD）的核心课程系列中，我们探讨了最常见病毒感染导致肾脏疾病的具体机制和当前的护理实践建议（见表1）。此外，我们还讨论了一些尽管在免疫健全和免疫抑制宿主中肾病发生率较低，但仍具有高度地方性流行的其他病毒。

常见病毒性肾病概要（表1）

发病机制

病毒可以通过直接和间接机制引起肾脏疾病。直接病毒细胞侵入引起的肾损伤难以鉴别，因为肾小管对病毒蛋白或DNA/RNA片段的摄取十分常见，这并不一定表示是病毒直接感染肾细胞所致的损伤。然而，确实有一些病毒会直接侵入肾小球、系膜和肾小管细胞，导致细胞损伤和死亡。

病毒性肾病的发病机制（表2）

其他肾损伤的间接机制

病毒还可以通过以下间接机制引起肾脏损伤：

1. 免疫复合物形成：这种机制涉及原位或循环的免疫复合物形成，从而触发宿主的炎症反应。

2. 实质炎症和内皮细胞损伤：病毒感染引发的先天免疫反应会导致细胞因子和趋化因子的释放，引起实质炎症和肾内皮细胞损伤，表现为血栓性血管病变和内皮细胞坏死。

3. 肾小管损伤：由于血流动力学改变、病毒相关的横纹肌溶解症或肝衰竭等因素引起肾小管损伤，这在HBV或HCV感染的背景下尤为常见。

在一些病毒感染中，免疫反应的遗传异常（如补体因子和APOL1多态性）可能会增加肾脏表现的风险和严重性。

乙型肝炎病毒（HBV）

病例1：一名44岁女性因血尿和蛋白尿就诊。六个月前，她因转氨酶升高被评估，确诊为HBV阳性。她的病毒载量为30,000 IU/mL，并且HBV e抗原（HBeAg）呈阳性。她的肝病医生已开始抗病毒治疗。实验室检查显示血清肌酐水平为1.3 mg/dL（去年为1.1 mg/dL），血清白蛋白为3.6 g/dL，尿常规检查显示微量血尿和3+蛋白尿，24小时尿蛋白为4.6 g。肾活检显示膜性肾病，血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）水平为阴性。

问题1：除抗病毒治疗外，最适合添加的治疗是什么？

(a) 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂
(b) 糖皮质激素
(c) 利妥昔单抗
(d) 他克莫司

（答案详见后文）

乙型肝炎是一种包膜双链DNA病毒，可引起急性和慢性感染。该病毒在亚洲和非洲的某些地区流行，通常在出生时通过母婴传播。美国疾病控制与预防中心（CDC）估计美国有88万人患有慢性HBV感染，表现为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性。新感染的最高发生率出现在30至59岁未接种疫苗的成年人中。多达三分之一的HBV感染者合并HCV感染，约10%的HBV感染者合并HIV感染。即使在没有肾损伤的个体中，识别合并感染仍然很重要，以防止这些共同感染导致的长期终末器官损伤。

HBV相关的肾脏疾病在慢性携带复制性HBV感染的患者中最常见。复制性HBV感染定义为HBeAg阳性且没有抗体形成，且HBV DNA病毒载量超过2,000 IU/mL，尽管病毒血症的程度与临床严重程度的相关性仅为中等。尽管在肾实质细胞中已检测到病毒DNA，但HBV的肾脏表现主要是通过对病毒感染的免疫反应导致的间接损伤。肾脏病理表现多种多样，包括膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、IgA肾病、继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、结节性多动脉炎（PAN）或冷球蛋白血管炎。微小病变病是HBV的罕见表现。

膜性肾病是与HBV相关的主要肾小球病理形式。HBV相关膜性肾病的病理机制为针对HBeAg的原位免疫复合物的形成。由于HBeAg的大小和负电荷，它可以跨越肾小球基底膜并沉积在上皮下间隙，与滤过的免疫球蛋白G1结合。抗体结合触发尿液空间的补体激活。有趣的是，与原发性膜性肾病不同，HBV相关肾病的C3和C4水平可能会降低。HBsAg和HBcAg的免疫复合物沉积也可以与HBeAg一起出现。

有趣的是，某些HBV相关的膜性肾病病例中显示出与HBsAg或HBcAg共存的强PLA2R染色。PLA2R是原发性膜性肾病中最常见的靶标。在PLA2R抗原染色阳性的患者中，大多数有循环抗PLA2R抗体，目前尚不清楚这是否代表HBV血症背景下的原发性膜性肾病，还是由于暴露的足细胞表位触发了抗PLA2R的继发性膜性肾病。不论如何，HBV相关肾病和PLA2R阳性的患者在抗病毒治疗后预后较好。

HBV相关的MPGN和IgA肾病表现为不同程度的血尿、蛋白尿和肾功能减退。尽管接受了抗病毒和免疫抑制治疗，超过50%的HBV相关MPGN患者仍进展至终末期肾病（ESKD）。受影响的患者HBsAg阳性但HBeAg阴性，对乙肝核心抗原（抗HBc）有可变抗体。循环免疫复合物的沉积和内皮下空间原位免疫复合物的形成是HBV相关MPGN的发病机制。HBV相关IgA肾病的机制尚不清楚。理论包括由于IgA的肝脏代谢受损导致的IgA沉积，针对HBV抗原在系膜中的IgA抗体反应，或HBV血症背景下的原发性IgA肾病，尤其在流行地区更为常见。

PAN是一种小型和中型血管的坏死性血管炎，混合性冷球蛋白血管炎在HCV感染背景下较HBV感染更为常见。HBV相关的PAN通常在HBV感染后4个月内发生，伴随较高的病毒载量。尽管常见肾脏受累，但肾功能不全罕见，但如果HBV感染未治疗则更为常见。随着流行地区疫苗接种率的提高，HBV相关PAN的发生率有所下降。肾脏受累症状包括血尿、轻度蛋白尿和高血压。肾小球受累罕见，但部分患者可能会出现肾梗死、威胁生命的动脉瘤破裂或自发性肾周围出血。HBV相关PAN的血管炎由血管壁中的免疫复合物引发，导致补体激活和坏死。尚不清楚具体是哪种抗原导致HBV相关PAN的发生。

HBV相关肾脏疾病的管理

HBV相关肾病的管理以抗病毒治疗为主，目的是控制HBV感染。抗病毒治疗对于预防肝炎复发和降低肝功能衰竭风险也很重要。然而，对于HBV相关膜性肾病的儿童，由于抗HBe抗体形成后自发缓解较为常见，治疗较为保守。这与成人情况不同，成人患者的自发缓解和血清转化较为罕见。无抗病毒治疗的情况下，近三分之一的成人病例会进展至ESKD。

针对复制性HBV有多种治疗选择，包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂以及干扰素。核苷类药物如拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦可在85%的患者中实现持续病毒缓解（SVR）；聚乙二醇干扰素仅能在60%的患者中实现SVR。与单独使用类固醇相比，干扰素或拉米夫定抗病毒治疗具有更高的HBeAg清除率和蛋白尿缓解率；拉米夫定是最常用的药物，可导致膜性肾病的完全缓解。此外，拉米夫定与类固醇联合治疗对HBV相关IgA肾病可能也有一定效果。

尽管有这些治疗选择，HBV血症的治愈仍具挑战性，因为病毒对治疗的耐药性以及病毒基因组整合入宿主基因组会导致病毒潜伏。其他治疗挑战包括在肾功能损害的背景下需要调整剂量，因为许多这些药物通过近曲小管有机阴离子转运蛋白过滤和分泌，长期使用某些抗病毒药物（如阿德福韦和富马酸替诺福韦酯）可能会导致肾毒性。干扰素耐受性差，可能导致免疫反应进一步刺激，恶化复制性HBV的终末器官表现。2021年《肾脏病：改善全球结局》（KDIGO）临床实践指南中详细描述了这些数据，进一步支持对HBV相关肾病进行抗病毒治疗。

除抗病毒治疗外，常规免疫抑制治疗并不推荐。环磷酰胺和利妥昔单抗在未治疗的复制性HBV感染中可能加速HBV复制，或重新激活潜伏或隐匿的HBV。对于PLA2R阳性的膜性肾病和复制性HBV感染患者，建议优先治疗病毒，再考虑免疫抑制治疗。如果患者出现严重表现的MGPN或PAN，可以在抗病毒治疗的基础上考虑联合或不联合血浆置换进行免疫抑制治疗。对于系统性冷球蛋白血管炎，尤其是血浆冷球蛋白水平较高时，也可以考虑血浆置换。钙调神经磷酸酶抑制剂可以用于HBV相关的膜性肾病或FSGS，以帮助减少蛋白尿。与其他免疫抑制剂不同，有证据表明钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制HBV细胞进入可减少病毒复制。总体而言，有关HBV相关肾小球疾病的抗病毒治疗外联合免疫抑制治疗的常规使用的数据有限。

对于本文中的患者，除了治疗她的慢性HBV外，最佳的下一步治疗方案是开始使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），因为患者存在显著的蛋白尿。因此，正确的选择是（a）RAS抑制。常规免疫抑制治疗并不推荐。

丙型肝炎病毒

病例2：一位61岁的男性，有20年的糖尿病史且控制良好，无已知的微量白蛋白尿史，现因蛋白尿随访就诊。他的体格检查无异常。他的实验室结果显示，糖化血红蛋白（HbA1c）始终低于6.5%。他的年度实验室检查结果显示，血清肌酐为1.2 mg/dL，尿常规有血，镜下红细胞3个/高倍视野（HPF），以及2+蛋白尿。他的随机尿蛋白-肌酐比值为1.0 mg/mg。去年他没有蛋白尿。进一步检查显示，他的丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒载量均为阳性。

问题2：该患者下一步最佳处理措施是什么？

(a) 转诊进行丙型肝炎治疗
(b) 启动类固醇治疗并计划肾活检
(c) 启动利妥昔单抗治疗并计划肾活检
(d) 启动菲尼诺酮治疗糖尿病肾病

全球范围内，估计有5800万人感染了丙型肝炎病毒（HCV），这种小型单链RNA病毒每年新增感染约150万例。估计有约320万青少年和儿童患有慢性丙型肝炎感染，其在接受维持透析治疗的患者中的患病率为5%至25%，取决于地理位置。绝大多数丙型肝炎患者的肾损伤与肝病相关，但少数患者中，慢性病毒感染可导致持续的免疫相关性肾小球疾病。

病毒诱发的肾损伤最常见的病因是免疫复合物介导的肾小球基底膜损伤，继而导致膜增生性肾小球肾炎（MPGN），通常在初次感染数十年后发生。典型的这种MPGN模式与冷球蛋白血症相关。免疫复合物还可沉积在血管中，引起结节性多动脉炎（PAN）并导致肾缺血。其他较少见的表现包括IgA肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、免疫结构体性和纤维性肾小球肾炎。

与冷球蛋白血管炎相关的肾损伤可能表现为肾炎或肾病综合征，肾脏病理检查发现MPGN损伤模式。除了HCV对肝细胞的侵袭性偏好，HCV也具有淋巴亲和性，可以直接结合B细胞。相较而言，HBV不能进入淋巴组织，因此较少引起冷球蛋白血症。HCV刺激B细胞产生一种III型（多克隆）IgMκ和一种多克隆IgG；这种IgM和IgG成分的混合物，即II型和III型冷球蛋白，被称为混合型冷球蛋白血症。冷球蛋白血症在丙型肝炎感染5-10年后会发展为半数患者。在进一步的几年中，这些患者中的少数人会开始形成II型冷球蛋白，其中包含具有类风湿因子（RF）活性的单克隆IgM和多克隆IgG。当这种情况发生时，整个单克隆IgMκ片段、IgG成分及某些HCV蛋白形成复合物，沉积在内皮下间隙。

慢性感染导致免疫复合物沉积和补体激活的波动，造成肾小球基底膜增厚和分裂，伴有IgG、IgM和C3沉积，甚至发生腔内闭塞。肾小球可能呈现增生性，具有小叶状结构。在冷球蛋白沉淀的病例中，电子显微镜可在内皮下沉积中显示弯曲的微管，呈现出特征性的指纹样模式。由于组织破坏发生在多年感染过程中，因长期复合物沉积和补体激活所致，因此预期会有其他慢性表现，如肾小球和系膜硬化。患有混合型冷球蛋白血症的患者可能还会出现紫癜、皮肤溃疡、外周神经病变和关节痛等肾外表现。大约30%的混合型冷球蛋白血管炎患者，其混合冷球蛋白复合物会沉积在肾脏。

在HCV相关性结节性多动脉炎（PAN）中，HCV相关性PAN的发生率远低于HBV相关性PAN。通常在HCV感染后2至3年发生，约四分之一的HCV相关性PAN患者同时HBsAg阳性。HCV相关性PAN的确切机制尚不清楚，但与冷球蛋白血症无关。在HCV感染患者中IgA肾病的发生仅限于病例报告，其表现与非感染宿主相似。膜性肾病在感染HCV的移植受者中更为常见，尽管高效的治疗方案可能已减弱了这一发现的重要性。

直接抗病毒药物（DAA）疗法已经革新了HCV患者的治疗。其持续病毒学应答（SVR）率超过95%，且副作用较轻，尤其是与以前的干扰素为基础的方案相比。DAA疗法靶向HCV复制所需的非结构蛋白。因为HCV相关性肾小球肾炎的治疗是治疗病毒本身，而且这种治疗耐受性良好，因此对于未治疗的HCV且具有肾小球疾病特征的患者，可以在不进行肾活检的情况下接受治疗。如果患者在DAA治疗期间肾病进展较快，或诊断不明确，应考虑活检。

如果患者经历急性严重血管炎，除DAA外可能需要免疫抑制，因为DAA清除病毒需要1-2个月。对于这些患者，环磷酰胺方案曾被用于伴或不伴血管炎的快速进展性肾小球肾炎（RPGN）患者；然而，利妥昔单抗方案如今被广泛采用，在混合型冷球蛋白血症患者的临床试验中显示出显著疗效。值得注意的是，并非所有试验中的患者都有肾脏受累，但回顾有肾脏受累的个案显示85%的患者部分或完全获得临床应答。在DAA疗法不可用的地区或因其他原因使用干扰素为基础的疗法时，需注意干扰素α和利巴韦林需根据肾功能下降进行剂量调整。若在肾移植后给予这些旧疗法，可能触发肾移植排斥。

对于晚期肾病患者，关于移植选择和在移植前治疗HCV的多学科讨论应指导共同决策。由于DAA疗法的成功率极高，推迟治疗至移植后可以扩大潜在的器官供体池，包括HCV阳性供体。然而，DAA可能与钙调磷酸酶抑制剂产生相互作用，鉴于等待已故供体器官的时间不可预测，在捐献前治疗也是合理的策略。关于治疗时间的决策基于感染供体与非感染供体的可用性、当地政策、移植物功能不全的风险以及患者偏好。

该病例中的患者患有相对轻微的肾病，且未接受过丙型肝炎治疗，因此他需要选项（a）丙型肝炎治疗。尽管肾活检可以用于区分糖尿病肾病、其他肾小球肾炎和HCV相关性肾小球肾炎，但不适合推迟他的HCV治疗。此外，他的糖尿病病程长且控制良好，不太可能是其肾病的原因。对于HCV相关性肾小球肾炎的经验性治疗（选项b或c）是不适当的，因为单独DAA可能带来改善；在这些情况下，建议进行活检。糖尿病肾病的特定治疗（选项d）仅在排除或治疗HCV相关疾病后才合适。

人类免疫缺陷病毒

病例3：一位45岁的女性因肺炎和肌酐水平升高住院。两年前，她的肌酐为1.4 mg/dL，尿试纸蛋白阳性。今日评估显示她有显著的下肢水肿，肌酐为2.8 mg/dL，24小时尿蛋白量为4.1 g。没有家族肾病史。检查结果显示HIV筛查阳性，病毒载量为158,000拷贝/mL，CD4计数为164细胞/mm³。其余血常规正常。她进行了肾活检，病理结果显示塌陷型FSGS。

问题3：下一步最佳管理措施是什么？

(a) 开始联合抗逆转录病毒疗法（cART）
(b) 开始泼尼松治疗，剂量为1 mg/kg
(c) 开具钙调磷酸酶抑制剂
(d) 转诊进行肾移植

HIV是一种单链包膜RNA逆转录病毒，在进入目标细胞后利用细胞的机制增加病毒蛋白并帮助复制。感染后，病毒维持持续的免疫反应，导致免疫缺陷和T细胞耗竭。HIV-1具有高毒性和感染力，是全球主要亚型。2020年，全球有3770万人感染HIV，每年新增感染者约150万人。感染HIV的人群根据疾病的慢性程度和免疫状态，可能出现不同的肾脏表现，尽管在cART时代肾活检的发现谱发生了变化。即便如此，感染HIV的人群患慢性肾病（CKD）的风险增加了11倍。在现代cART时代，HIV感染者的终末期肾病（ESKD）年发病率已趋于稳定。

在流行初期，尚无目前的诊断和治疗选项时，最常见的肾病理损伤是塌陷型FSGS，被称为HIV相关性肾病（HIVAN）。HIVAN发生在HIV病毒血症失控且CD4计数低于200细胞/mm³的情况下，表现为肾病范围的蛋白尿，伴或不伴水肿，并迅速导致肾功能下降。大多数HIVAN病例见于西非血统的个体；在美国，超过90%的HIVAN相关性ESKD病例为非裔美国人。西非血统患者的HIVAN风险较其他种族群体增加12.2倍，这可能与APOL1多态性的高发率相关。具有APOL1纯合基因型的HIV感染者在未接受治疗的情况下有50%的终生HIVAN发生风险，而拥有0或1个风险等位基因的个体风险较低。在cART普及前，HIVAN的肾活检发生率为40%-80%，而在cART时代，这一比例降至约14%-35%；最新的2020年哥伦比亚大学登记数据显示HIVAN在HIV感染者的肾活检中仅占14%。许多其他病毒，如SARS-CoV-2、EBV和B19微小病毒也与塌陷型FSGS相关，且可能同样受到APOL1多态性的影响。

HIVAN是由病毒直接感染足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞引起的。目前尚不清楚病毒如何进入细胞，但不依赖于典型的CD4和CCR5/CXCR4界面。病毒可能通过其他CD4非依赖性途径或感染的巨噬细胞和淋巴细胞进入，或者通过吞噬HIV凋亡淋巴细胞进入。HIV病毒随后利用细胞机制表达病毒蛋白，导致细胞的异常成熟和去分化，从而形成“失调的足细胞”，出现足突融合和肾小球毛细血管塌陷。干扰素介导的APOL1在足细胞和壁细胞中的表达可能导致内溶酶体功能异常、改变的自噬和细胞死亡。这些因素可能允许HIV在足细胞中持久存在并导致进一步的细胞失调，或导致更多的炎症介导的细胞死亡。

在HIV感染者中第二常见的病变是HIV免疫复合物疾病（HIV-ICD）。HIV-ICD是一种广义诊断，2020年哥伦比亚大学登记数据显示HIV-ICD占肾活检的17%。肾活检中可以见到类似于狼疮样肾小球肾炎的MPGN模式，伴有“全套”免疫荧光、感染后肾小球肾炎、IgA肾病或膜性肾病模式。免疫复合物沉积可以是内皮下、膜内或上皮下的。临床表现包括蛋白尿、血尿、肾功能减退和低补体水平。尚不清楚免疫复合物沉积是来自循环中的还是体内形成的。在有活动性HIV病毒血症的患者中，免疫球蛋白可能对HIV抗原（如p24或gp120）产生反应，RNA载量通常超过400拷贝/mL。在HIV控制良好的患者中，免疫复合物沉积可能与其他细菌或病毒抗原相关。HIV-ICD影响所有人群，并且ESKD的发病率低于HIVAN。感染HIV且肾损伤的患者也应进行HBV和HCV共感染检测。

其他肾脏组织学发现包括因HBV和HCV共感染导致的肾小管间质性疾病、血管疾病或肾小球疾病。肾小管间质性疾病可能由于HIV感染后先天免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞和CD8阳性T细胞）释放趋化因子和细胞因子，导致间质性炎症和纤维化。这种持续的细胞因子反应，主要通过干扰素-γ介导，可导致电子显微镜下可见的小管网状包涵体。尽管HIV也可以潜伏在肾小管细胞中，并从肾细胞传播到循环中的T细胞和单核细胞，但没有证据表明有直接的肾小管细胞之间的传播。

肾活检中可以见到由于肾小管上皮细胞增生导致的微囊扩张，使得肾脏在超声影像中表现为增大且回声增强。血栓性微血管病（TMA）可能见于CD4计数低的晚期未治疗HIV患者，因HIV蛋白介导的炎症反应导致的内皮损伤。抗磷脂抗体综合征等因素也可能有助于TMA的发生。一些TMA患者具有系统性表现，如伴有低ADAMTS13（血管性血友病因子蛋白酶）水平的血栓性血小板减少性紫癜（TTP），但这些患者的病情相对较轻，预后较正常ADAMTS13水平的患者更好。如前所述，肾小管间质性炎症常见于HIVAN，或与cART相关，或是对继发性细菌或病毒感染的反应。

对于HIV感染且有肾脏相关表现的患者，主要治疗包括cART，无论CD4计数如何。联合ART包括由核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）和整合酶链转移抑制剂（ISTI）组成的2或3药方案。对初治患者也可使用以蛋白酶抑制剂（PI）为基础的替代方案。病毒血症的控制可减少HIVAN中的肾小球和肾小管病变。然而，尚不清楚cART能否预防或改善HIV-ICD，因为在cART问世后，HIV-ICD的发生率保持稳定。在cART之前，使用RAS抑制剂的患者在终末期肾病（ESKD）之前的肾脏存活期更长。有时在HIVAN治疗中使用类固醇以抑制肾小管间质性炎症。然而在cART时代，类固醇的益处有限，常规使用可能增加机会性感染的风险。对于有高血压和/或蛋白尿的患者，RAS抑制剂是合适的。

抗病毒疗法也与肾毒性有关（见表3），在cART时代，详尽的病史采集对于确定肾病的病因非常重要。TDF和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）均作为cART的一部分使用。尤其是TDF可引起近端小管病。TAF的肾毒性较低，可能因为其剂量较低且在血清中更稳定，因此较高比例的摄入剂量输送到淋巴细胞。整合酶抑制剂可能导致血清肌酐升高，因其抑制肌酐分泌，但不具有肾毒性。

表 3 抗病毒治疗的肾脏并发症

鉴于患者的肾活检结果及其新诊断的HIV感染，她的塌陷型FSGS可能是由先前未诊断的HIV感染引起的。除了RAS抑制剂等保守疗法外，选项（a）是适当的：应尽快启动cART。此时进行免疫抑制和肾移植转诊为时尚早。

SARS-CoV-2

病例4：一名22岁的肥胖男性患者出现嗜睡、低血压和缺氧。他因低氧血症性呼吸衰竭被插管；在液体复苏后，他因持续性低血压而开始使用去甲肾上腺素。实验室检测结果显示SARS-CoV-2阳性，血清肌酐为2.5 mg/dL。他贫血，血红蛋白为45 mg/dL，铁蛋白为1000 ng/mL。尿液分析显示血尿和2+蛋白尿。肾活检显示TMA（血栓性微血管病）。

问题4：为了改善该患者的肾脏预后，最佳治疗方案是什么？

(a) 皮质类固醇
(b) 支持疗法
(c) 埃库珠单抗
(d) 血浆置换

问题解答：SARS-CoV-2是一种包膜单链RNA冠状病毒，在2019年引发了全球大流行，并导致了为期三年的紧急状态。据世界卫生组织称，截至2023年，该病毒已在全球导致超过690万人死亡，并感染了超过7.6亿人。大流行早期的发病率和死亡率主要与非奥密克戎变异株以及未接种疫苗的患者相关。

在感染SARS-CoV-2的患者中，大约三分之一的住院患者经历了肾损伤，而在重症监护室患者中的比率更高。患有肾损伤的患者的死亡率有所增加。肾损伤的风险因素包括慢性肾病、肥胖、糖尿病或心脏病史以及老年人。随着大流行的进展，SARS-CoV-2感染者的死亡率和肾损伤率逐渐下降，这可能是由于多种因素，包括对传播的理解增加和公共卫生与安全措施的实施、新型变异株的低毒性、更先进的治疗手段，以及SARS-CoV-2疫苗的广泛接种。

在尸检中进行的肾活检大多显示病理表现为急性肾小管损伤。然而，病毒是否直接侵入肾细胞是损伤的主要原因尚不清楚，或损伤完全由间接因素如炎症反应、血流动力学改变或由病毒血症引起的内皮功能障碍导致。尽管在肾小管上皮细胞中观察到病毒颗粒，但关于肾细胞中是否存在病毒RNA的报道相互矛盾。然而，有证据表明SARS-CoV-2可能对肾近端小管细胞有趋向性，可能导致细胞凋亡和坏死。

有推测认为，病毒通过内吞和非内吞途径进入肾细胞。ACE2是一种膜结合蛋白，常见于肾近端小管细胞，部分存在于足细胞上。与ACE2结合后可发生内吞，但病毒RNA通过病毒衣壳直接进入肾细胞胞浆需要TMPRSS2作为辅因子。曾有推测ACE抑制剂可能会影响患者的肾脏预后，但两项大型观察性研究REPLACE COVID和BRACE CORONA显示ACE抑制剂的使用与SARS-CoV-2感染的易感性或严重程度以及肾脏预后之间没有明确关联。

肾损伤的第二种机制是由病毒血症引发的先天免疫反应释放的细胞因子引起的间质炎症和纤维化以及血栓性微血管病（TMA）。肾小管损伤也可能是横纹肌溶解症中肌红蛋白毒性直接作用的结果，但SARS-CoV-2导致的横纹肌溶解机制尚不明确。

在疫情初期，患者被发现呈现高凝状态，且肾活检显示存在TMA的证据。TMA可能在SARS-CoV-2感染时或病毒清除后长达一个月内发生，可能与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或非典型溶血尿毒综合征（aHUS）有关，也可能仅限于肾脏。大约50%的SARS-CoV-2相关的aHUS患者存在替代性补体途径的失调或已知的遗传性补体异常，提示SARS-CoV-2可能是“第二次打击”事件。内皮功能障碍的病理机制尚不清楚，但认为可能是由病毒刺突蛋白引起的血液和纤维蛋白形成变化、纤溶功能障碍，或由过度的炎症反应导致内皮损伤及后续的炎症反应所致。然而，补体激活的异常可能还导致过量的C5a结合至小管上皮细胞和内皮细胞，导致细胞萎缩和肾纤维化。

除了肾小管和血管损伤，SARS-CoV-2相关的肾损伤患者中也发现了肾小球病变。在进行诊断性肾活检的患者中，大多数患者表现为塌陷型FSGS（图1），9%的患者存在TMA。同样，目前尚不清楚这是否是由于病毒直接感染足细胞或由于病毒血症触发的炎症反应所致。类似于HIVAN，SARS-CoV-2相关的塌陷型肾小球病变，有时被称为COVAN，几乎只在携带APOL1高风险等位基因的非裔人群中发现，通常表现为肾病综合征水平的蛋白尿。其他肾小球病变如微小病变性肾病、膜性肾病和狼疮样肾炎也有报告，可能是通过免疫系统激活导致的。

图1：SARS-CoV-2感染患者中的塌陷型继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）病变示例。光镜银染显示肾小球塌陷区域（箭头所示）。原始放大倍数为×400。

在SARS-CoV-2感染背景下治疗急性肾损伤主要以支持治疗为主。尽管曾有研究提出C5抑制剂疗法可能对伴有TMA的严重SARS-CoV-2感染患者有帮助，但研究样本量较小。在美国退伍军人事务数据库中的研究显示，对于中度SARS-CoV-2肺炎患者，预防性抗凝治疗具有帮助作用，但对危重症患者效果不佳。目前尚不清楚使用Paxlovid（奈玛特韦和利托那韦）、托珠单抗或瑞德西韦的抗病毒治疗能否降低感染患者急性肾损伤或慢性肾病的发生率。然而，瑞德西韦在无肝病合并症的SARS-CoV-2相关急性肾损伤患者中显示出治疗效果。已报告的抗病毒治疗的肾毒性机制尚不明确。

在病例4中，患者的TMA仅限于肾脏。由于没有确切的治疗方法能够改善肾脏预后，答案是(b)支持治疗。

在其他病毒性肾病中，许多病毒与肾损伤有关。以下列出了一些全球发病率高但可能肾损伤发病率较低的病毒，以及一些在免疫抑制患者中主要表现出肾损伤的地方性病毒（表4），排除了实体器官移植的患者。

表 4 其他病毒感染和相关肾病总结 缩写：CMV，巨细胞病毒；EBV，爱泼斯坦-巴尔病毒；FSGS，局灶节段性肾小球硬化症。

病例5： 一名35岁女性，10年前因急性淋巴细胞白血病接受造血干细胞移植，目前来院评估肾损伤。过去5年内，她的血清肌酐水平逐渐从0.8 mg/dL上升至1.8 mg/dL。尿液分析显示无蛋白尿或血尿。她因移植物抗宿主病仍在服用他克莫司，谷浓度为4-5 ng/mL。除一些疲劳外，她感觉良好。上月因模糊的腹痛进行了CT扫描，偶然发现非特异性腹部淋巴结肿大。

问题5： 进行何种额外检测有助于诊断其症状的原因？

选项：
(a) Parvovirus B19免疫球蛋白G
(b) 血清EBV聚合酶链反应（PCR）
(c) 尿液腺病毒PCR
(d) 血清BK病毒PCR

汉他病毒是一种包膜单链RNA病毒，可能引起两种主要的临床综合征：肾综合征出血热（HFRS）和汉他病毒肺综合征（HPS）。在中国报告的发病率最高，每年报告的HFRS病例可达10万例以上。据CDC数据，从1993年到2021年，美国共报告了821例HPS病例。两种综合征均表现为发热、毛细血管渗漏和心肺功能不全。

在HFRS中，直接的病毒感染导致内皮细胞受损，激活经典和替代的补体途径，导致毛细血管渗漏。直接的肾细胞感染、血流动力学改变引起的间接肾小管损伤以及白细胞募集和细胞因子释放导致的肾小管间质损伤，是肾活检中最常见的诊断表现。患者通常表现为肾功能下降和少尿，尿液表现取决于肾脏病理发现，可能在感染后持续数月或数年。若肾小球受累，可能发生C3和IgM沉积引起的免疫复合物性肾小球肾炎，这与补体系统激活及先天免疫对病毒血症的反应有关。

登革热病毒是另一种包膜单链RNA病毒，感染表现为发热、肌痛和头痛。部分患者在发热缓解后可能发展为严重登革热，主要表现为腹痛和呕血。据CDC估计，全球每年有3.9亿人感染登革热病毒，2023年美国报告了2884例感染病例。约四分之一的感染者会出现症状，估计0.01%的患者因严重登革热而死亡。约15%的登革热病例会出现急性肾损伤，临床表现包括血尿和非肾病范围蛋白尿，肾活检主要发现是与低血容量、毛细血管渗漏或横纹肌溶解相关的急性肾小管坏死。

EBV和CMV是具有全球流行性的人类疱疹病毒，全球一般人群的血清流行率超过80%。免疫功能正常的个体感染后症状较轻。初次感染后，EBV可在记忆B细胞中保持潜伏状态，而CMV倾向于感染内皮和上皮细胞，可在各种器官组织中潜伏。EBV和CMV在免疫正常的宿主中很少引起肾脏并发症，主要在免疫抑制患者中出现。肾活检病理中，EBV相关性肾炎多表现为抑制/细胞毒性T细胞主导的间质性肾炎。CMV感染可表现为肾小管间质性肾炎和塌陷型FSGS。

细小病毒B19是全球流行的DNA病毒，血清流行率在70%-85%之间，主要感染红系前体细胞。其感染常引起儿童“第五病”及再生障碍性贫血。肾损伤较为罕见，即使在免疫抑制患者中也不常见。BK病毒是多瘤病毒的一种，只在免疫抑制宿主中引起肾病。该病毒在非肾移植患者中BK肾病的发病率较低，但免疫抑制增强时，BK病毒可能复发。

图2：具有肺移植史的原生肾标本中BK（多瘤）病毒肾小管内病毒包涵体的示例。(A) 光镜H&E染色显示肾小管上皮细胞中的核内包涵体（箭头）及细胞核增大。原始放大倍数为×400。(B) 光镜SV40染色显示肾小管上皮细胞中BK病毒的核内包涵体（箭头）。原始放大倍数为×100。

原发性BK肾病、病毒尿和出血性膀胱炎的管理
如果可能，处理方式主要是减少免疫抑制。此外，辅助疗法如静脉注射免疫球蛋白、喹诺酮类、喜多福韦和来氟米特的治疗效果有限。预后总体较差，取决于是否能够减少免疫抑制。

我们的患者存在肾毒性风险因素，包括长期使用钙调磷酸酶抑制剂，但新的淋巴结肿大令人担忧，可能与EBV相关的移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）有关，结合有限的尿检结果，可能伴随间质性肾炎，使得(b)为正确选择。其他病毒感染通常会出现蛋白尿和/或血尿，而原发性BK肾病极其罕见且不伴随淋巴结肿大，排除了其他选项。

结论
病毒感染对全球社区的负担较重，许多病毒感染会导致肾小球和/或肾小管间质疾病。病毒性肾病可能发生在急性或慢性感染背景下，其损伤机制多样。病毒性肾病的病理和临床表现主要由损伤机制决定。无论病毒性肾病是由于肾实质细胞的直接病毒感染，还是由病毒血症引起的间接免疫相关现象，主要治疗方法包括管理病毒血症或在没有直接抗病毒疗法的情况下提供支持性治疗。然而，由于一些抗病毒治疗本身也具有肾毒性，接受长期抗病毒治疗的慢性病毒感染患者需要仔细的病史评估以确定肾功能障碍的根本原因。基因研究的进展（如APOL1多态性）、抗病毒治疗（如联合抗逆转录病毒治疗cART和直接作用抗病毒药物DAA）以及预防治疗（如SARS-CoV-2疫苗接种）正在迅速改变这些疾病及其相关的肾脏表现。