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根据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台，9月和10月共41款创新药进入III期阶段，其中18款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏GLP-1R、RSV、TYK2等成熟靶点，也包括TL1A、fucosyl-GM1和MLL1这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中15款重点产品加以介绍。
药物：莱法利单抗
靶点：CD47
莱法利单抗（AK117）是康方生物开发的新一代抗CD47人源化IgG4亚型单抗，可有效阻断CD47与SIRPα的结合，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。莱法利单抗与阿扎胞苷、依沃西单抗等药物联用对肿瘤有非常不错的疗效，已在胃癌、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和结直肠癌等癌种中取得了多项积极结果。今年9月，康方生物在ESMO 2024年会上公布了依沃西单抗（AK112）±莱法利单抗一线治疗PD-L1阳性头颈部鳞状细胞癌的II期研究数据。结果显示，单药组（n=10）和联用组（n=20）患者接受治疗后，客观缓解率（ORR）分别为30%和60%，疾病控制率（DCR）分别为80%和90%，中位缓解持续时间（DOR）均尚未达到，无进展生存期（PFS）分别为5.0个月和7.1个月。
药物：HRS-7535
靶点：GLP-1R
HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一款新型口服小分子胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂，既可以通过激活人GLP-1R，促进胰腺分泌胰岛素且减少胰高血糖素的分泌并抑制胃排空，还可以通过影响中枢来增强饱腹感和抑制食欲，从而直接减少能量的摄入等机制达到治疗2型糖尿病和减重的效果。全球范围内尚无口服小分子GLP-1R激动剂上市。2023年11月，恒瑞医药在《Diabetes Obesity & Metabolism》期刊上发表了HRS-7535的I期研究数据。结果显示，在单次剂量递增（SAD）部分和多次剂量递增（MAD）部分，HRS-7535的半衰期分别为5.28-9.08h和6.48-8.42h。在MAD部分，受试者接受29天120mg HRS-7535治疗后，体重较基线平均减轻4.38kg（-6.63%），安慰剂组这一数字为0.8kg（-1.18%）。药物：HRS-5965
靶点：CFB
HRS-5965是恒瑞医药自主研发的一款补体B因子（CFB）抑制剂，可通过抑制补体系统的过度激活，抑制补体系统介导的溶血。临床前数据显示，HRS-5965在补体介导的溶血模型中起到了显著的抑制作用，安全性良好。目前，全球仅伊普可泮（诺华）一款CFB抑制剂上市，其已获批PNH和IgA肾病两项适应症。伊普可泮的出现让PNH的治疗格局发生了变化，患者拥有了C5单抗之外的治疗选择。研究表明，CFB抑制剂能更好地改善PNH患者的溶血和贫血以及相关临床症状，且更少发生突破性溶血和感染事件，并具有更好的安全性。伊普可泮也在头对头III期APPLY-PNH研究中打败了依库珠单抗和瑞利珠单抗。PNH是一种罕见且危及生命的补体系统介导的溶血性疾病。目前，全球共6款药物获批用于治疗PNH，包括依库珠单抗（阿斯利康）、瑞利珠单抗（阿斯利康）、pegcetacoplan（Apellis）、伊普可泮（诺华）、danicopan（阿斯利康）和可伐利单抗（罗氏）。补体因子C5靶向药物曾被认为是已上市药物中对PNH治疗效果最好的药物，依库珠单抗、瑞利珠单抗和可伐利单抗便属于C5单抗。药物：RO7790121
靶点：TL1A
RO7790121（PF-06480605）是辉瑞开发的一款靶向TL1A的全人源单抗，通过阻断TL1A通路抑制炎症过程。2022年12月，辉瑞与Roivant公司合资成立Telavant公司，并将RO7790121作为新公司的核心产品进行开发。一年后，Telavant公司被罗氏以71亿美元收购，RO7790121的全球开发及美国和日本商业化权益被其收入囊中。2024年8月，罗氏将RO7790121的日本开发和商业化权益授予其日本子公司中外制药（Chugai）。II期研究TUSCANY-2结果显示，治疗第14周，安慰剂组和50/150/450mg RO7790121组分别有11.6%、29.8%、35.0%和31.8%UC患者实现临床缓解（经修订版Mayo评分评估）；治疗第56周，50/150/450mg RO7790121组数据分别为31.0%、38.5%和35.7%。TL1A靶点在近两年成为了大型制药企业在炎症性肠病上的重点关注对象，多家MNC出手买入TL1A产品，包括默沙东、赛诺菲、艾伯维。目前处于临床阶段的TL1A单抗共6款，包括RO7790121（罗氏/辉瑞）、Tulisokibart（默沙东）、Duvakitug（Teva/赛诺菲）、XmAb942（Xencor）、PF-07261271（辉瑞）和另一款研发代号尚未公布的TL1A单抗（辉瑞），已全被MNC包揽。其中，RO7790121和Tulisokibart处于III期阶段。药物：Quemliclustat
靶点：CD73
Quemliclustat是Arcus Biosciences开发的一款靶向CD73的小分子抑制剂，可通过有效阻断肿瘤微环境（TME）中腺苷的产生来抑制AMP和细胞外腺苷介导的肿瘤免疫抑制。Ib期ARC-8研究结果显示，初治PDAC患者接受Quemliclustat联合化疗治疗后，客观缓解率（ORR）达到41%，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，中位OS达到19.4个月，OS达到1年的患者比例为72.3%。
药物：YL201
靶点：B7-H3
YL201是宜联生物基于其专有的TMALIN技术平台开发的一款B7-H3 ADC药物。经TMALIN技术平台设计的ADC分子具备多种优势，例如极高的全身循环稳定性和胞外胞内双重裂解机制。YL201于2022年进入临床阶段。今年9月，宜联生物在ESMO 2024年会上公布了YL201治疗实体瘤的I期研究数据。结果显示，SCLC患者接受≥2.0mg/kg YL201治疗后，ORR和DCR分别达到了73.7%（42/57）和98.2%（56/57）。B7-H3是一种I型跨膜蛋白，归属于靶点界的名门望族——B7蛋白家族。该家族聚集着不少免疫治疗热门靶点，PD-L1就是其中一员。B7-H3在多种肿瘤（包括肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等）过表达，与疾病进展和不良预后相关，因此被认为是肿瘤免疫治疗的潜力靶点。目前，全球尚无B7-H3靶向新药获批上市，围绕该靶点开发的药物类型十分多元化，包括小分子、单抗、双抗、ADC、放射免疫疗法、CAR-T疗法、CAR-NK疗法等多种药物类型。其中，处于临床阶段的B7-H3 ADC共15款。在这之中，3款产品已进入III期阶段，包括I-DXd（第一三共/默沙东）、YL201和HS-20093（翰森制药/GSK）。药物：ABBV-400
靶点：c-Met
ABBV-400（Telisotuzumab adizutecan）是艾伯维开发的一款c-Met ADC，于2021年进入临床阶段。今年5月，艾伯维在ASCO 2024年会上公布了ABBV-400治疗结直肠癌的I期研究数据。结果显示，在41例接受3.0mg/kg ABBV-400（每3周1次）治疗的患者中，确认的ORR为20%（8/41），第12周临床获益率（CBR）为37%（15/41），DOR为5.5个月，PFS为4.5个月，OS为12.2个月。艾伯维一共开发了两款c-Met ADC，另一款为ABBV-399（Telisotuzumab vedotin），已提交上市申请。ABBV-399的首发适应症为NSCLC。
药物：BMS-986393
靶点：GPRC5D
今年5月，BMS在EHA 2024年会上公布了BMS-986393治疗MM的I期研究数据。结果显示，中位随访3.2个月时，在20例疗效可评估的MM患者中，ORR为95%。GPRC5D是CAR-T疗法的热门靶点，目前全球共有21款在研GPRC5D CAR-T疗法（包括双靶点产品）。全球尚未同类产品上市，BMS-986393是当前唯一一款处于III期阶段的GPRC5D CAR-T疗法。
药物：Rina-S
靶点：FRα
Rina-S（Rinatabart sesutecan）是普方生物（已被Genmab收购）开发的一款FRα ADC，于2022年进入临床阶段。该药物是首款进入III期阶段的国产FRα ADC。今年9月，Genmab在ESMO 2024年会上公布了Rina-S治疗经治卵巢癌和子宫内膜癌的I/II期研究数据。结果显示，卵巢癌和子宫内膜癌患者（n=35）接受100mg/m2或120mg/m2 Rina-S治疗后，ORR为35%（8/23）。目前，全球仅ImmunoGen（已被艾伯维收购）开发的FRα ADC索米妥昔单抗获批上市。据艾伯维财报，索米妥昔单抗在前三季度已创造3.31亿美元收入。药物：RMC-6236
靶点：RAS
今年10月，Revolution Medicines公布了RMC-6236（160-300mg，每日1次）治疗PDAC的I期研究最新数据。结果显示，携带KRAS G12X突变的PDAC患者接受RMC-6236作为二线治疗后，ORR为29%，DCR为91%，中位PFS为8.5个月，中位OS为14.5个月 ，OS达到6个月的患者比例为89%；携带任何RAS突变的PDAC患者接受RMC-6236作为二线治疗后，中位PFS为7.6个月，中位OS为14.5个月，OS达到6个月的患者比例为91%。目前，全球共79款临床在研KRAS药物，其中KRAS G12C药物和KRAS G12D药物各占27款和28款，而RMC-6236是唯一一款泛RAS抑制剂。
药物：NTLA-2002
靶点：PKK
NTLA-2002是Intellia Therapeutics开发的一款CRISPR基因编辑疗法，旨在通过敲除KLKB1基因来减少激肽释放酶原（PKK）及激肽释放酶的产生，进而降低与HAE发病相关的缓激肽水平，最终实现疾病治愈效果。该药物的潜力在于有望实现HAE的功能性治愈。![]()
NTLA-2002于2021年进入临床阶段，其疗效已在II期研究中初步显现。数据显示，治疗16周后，接受25mg和50mg NTLA-2002治疗的HAE患者，每月HAE发作次数均为0.70，安慰剂组这一数字为2.8。此外，40%（4/10）和73%（8/11）的患者在接受25mg和50mg NTLA-2002治疗的16周内疾病未发作且无需再接受治疗。
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HAE领域仍然存在未满足的临床需求。目前，全球共9款药物获批用于治疗HAE，其中3款为PKK药物，包括Ecallantide（武田）、拉那利尤单抗（每2周1次，武田）、Berotralstat（每日1次，BioCryst）。药物：BMS-986489
靶点：PD-1/fucosyl-GM1
BMS-986489是一款由纳武利尤单抗和BMS-986012组成的固定剂量组合产品，其中BMS-986012是一款靶向岩藻糖单唾液酸神经节苷脂GM1（fucosyl-GM1）的全人源IgG1单抗，旨在通过增强抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来增强肿瘤杀伤效果。fucosyl-GM1在SCLC肿瘤组织中的表达率为75%-90%，但在正常肺组织中的表达率很低。目前，全球仅BMS-986012一款临床在研fucosyl-GM1单抗。
今年9月，BMS在ESMO 2024年会上公布了BMS-986489联合化疗一线治疗SCLC的II期研究结果。数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组和BMS-986489联合化疗组的PFS分别为5.1个月和5.8个月，OS分别为11.4个月和15.6个月，均无统计学意义。药物：VC004
靶点：Trk
VC004是威凯尔开发的新一代抗耐药原肌球蛋白受体激酶（TrK）抑制剂，于2020年进入临床阶段。今年5月，威凯尔在ASCO 2024大会上公布了VC004治疗实体瘤的I/II期研究结果。结果显示，在既往未经TrK-TKI治疗的患者中，II期推荐剂量（RP2D）剂量拓展组经确认的ORR为73.1%；在TrK-TKI经治的3例患者中，有2例患者肿瘤缩小，其中1例达到部分缓解（PR）。绝大多数患者在接受VC004治疗后，生存获益实现了快速且长期改善，患者最长持续缓解时间已超36个月。此外，在6例基线伴有脑转移的患者中，2例患者颅内病灶分别缩小了61.8%和25%，另有2例患者的非靶病灶在治疗4个月后消失。安全性方面，患者发生的治疗相关不良事件（TRAE）多为1-2级且无致命性TRAE发生。对比其它同类药物，未发现新的安全性信号。据威凯尔新闻稿，目前国内外尚未有抗耐药的新一代TRK抑制剂上市，而VC004有望成为全球范围内领先的新一代TrK抑制剂。药物：BGM0504和HS-20094
靶点：GLP-1R/GIPR
BGM0504（博瑞医药）和HS-20094（翰森制药）均为GLP-1R/GIPR激动剂，分别于2023年1月和2021年11月进入临床开发阶段（定义为启动I期临床）。在降糖II期研究中，初诊或初治2型糖尿病患者接受12周BGM0504（每周1次）治疗后，5/10/15mg剂量组患者的HbA1c水平分别降低了1.99%、2.21%和2.76%。在减重II期研究中，不伴2型糖尿病的超重或肥胖受试者接受12周BGM0504（每周1次）治疗后，5/10/15mg剂量组患者的体重分别降低了10.80%、16.20%和18.50%。在降糖II期研究中，治疗第29天，5/10/15mg HS-20094组和司美格鲁肽组患者的HbA1c水平较基线平均降幅（扣除安慰剂）分别为-0.63%、-0.75%、-0.84%和-0.59%。此外，HS-20094各剂量组患者的体重呈持续下降，下降幅度呈剂量依赖性，且均显著优于安慰剂组。5/10/15mg HS-20094组和司美鲁肽组的具体体重降幅分别为-1.27%、-2.51%、-4.41%和-1.35%。目前，全球仅有替尔泊肽一款GLP-1R/GIPR激动剂上市。据礼来财报，2024年前三季度替尔泊肽的销售额已达到110亿美元。国内企业在GLP-1R/GIPR赛道的跟进速度还是比较快的，全球处于III期阶段的GLP-1R/GIPR激动剂均来自国内药企。除了BGM0504和HS-20094，余下的一款为HRS9531（恒瑞医药）。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
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