中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉
10月9日，《The New England Journal of Medicine》报道了两项Ⅱ/Ⅲ期（ALD-102和ALD-104）研究的长期随访结果，引发了公众对Bluebird bio开发的Skysona基因疗法的关注。
据报道，在接受elivaldogene autotemcel（eli-cel）治疗的67名儿童中，有7名儿童在治疗后被诊断出患有血液癌症。
近年来，基因疗法可谓相当火爆，尤其在罕见病领域为许多患者带来了新的希望。由于基因疗法在罕见病治疗领域的不断突破，使得全球范围内多个基因疗法产品得以成功上市。这无疑使得基因疗法的安全性、有效性在患者心里打上了一个大大的问号。
CALD，全称为儿童脑型肾上腺脑白质营养不良（Cerebral Adrenoleukodystrophy），是一种罕见的神经退行性疾病，主要表现为进行性的精神运动障碍，视力及听力下降和（或）肾上腺皮质功能低下等。主要影响年幼儿童，导致进行性、不可逆的神经功能丧失和死亡。该病与脂质代谢异常有关，具体为ABCD1基因突变导致的过氧化物酶体功能障碍，进而影响长链脂肪酸的β-氧化过程。
Skysona疗法是一种一次性基因疗法，该疗法使用患者自己的造血干细胞进行基因修饰，然后回输到患者体内，以纠正ABCD1基因突变并恢复长链脂肪酸的β-氧化过程。其工作原理是将ABCD1基因的功能性拷贝传递给患者的造血干细胞，从而促进成熟单核细胞的产生，这些单核细胞能够表达功能性ALDP蛋白，而ALDP在极长链脂肪酸的分解中起着重要作用。
2022年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Skysona加速批准，用于减缓4至17岁患有CALD的早期患儿的神经功能障碍进展。该疗法售价高达300万美元，成为当时全世界最贵药物。
实际上，对于这7名患有CALD的儿童而言，在Skysona问世之前，CALD没有任何特效药物，该病会导致大脑进行性退化，如果不进行治疗，患儿通常会在十几岁时死亡，所以Skysona疗法也相当于是这些患儿的救星。
然而，正是接受了Skysona疗法后，这7位患儿相继患上血癌。
这7名男童在接受治疗后的不同时间段内，有6名在治疗后的14-92个月内被确诊患有骨髓增生异常综合征（MDS），而另一名男童则在治疗后的57个月时被确诊为急性髓系白血病。
研究人员表示，患者罹患血癌有可能是基因疗法里的载体插入到与癌症相关的基因位点，如KRAS、WT1、CDKN2A基因，造成体细胞突变。
本以为Skysona基因疗法是好不容易抓住的一根救命稻草，但到头来却是“才出虎口，又入狼窝”，这不免引发大众的担忧。Skysona基因疗法会造成如此严重的副作用，为什么还能上市？
事实上，对于继发性血癌的担忧并非无中生有。在Skysona获得监管批准所依据的Ⅱ/Ⅲ期试验中，检测到了恶心、呕吐和发热性中性粒细胞减少症等轻度毒性反应；3级或4级不良事件包括淋巴细胞减少症、血小板减少症和低钾血症。Skysona的标签上带有关于血液恶性肿瘤的警告，包括“危及生命的”MDS病例。这些并发症似乎是由Skysona慢病毒载体整合到原癌基因中引起的，这与《新英格兰医学杂志》研究中的记录相似。
在2021年8月，即Skysona获批前约一年，FDA曾因其一名患者治疗后出现MDS而对该疗法的发展计划实施了临床搁置。然而，在2022年6月的一次咨询委员会会议上，考虑到当时接受SKYSONA治疗的有症状患者的无主要功能障碍生存率显著高于未接受治疗患者，一个外部专家小组一致认为Skysona的益处大于其风险。
虽然基因疗法暴露出诸多问题，但面临无解的罕见病，还是会有人愿意“赌一把”。
细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy， CGT）是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，引领生物制药的新一轮浪潮。
细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞（系）的建立、冻存复苏等。细胞治疗主要可分为免疫细胞治疗、干细胞治疗和其它体细胞治疗。
基因治疗是指通过基因添加，基因修正，基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因，达到治愈疾病目的的疗法。基因治疗主要可分为以病毒为载体的基因替代和非病毒载体的基因编辑。
2015年以来，CGT行业内投融资、并购、合作交易频繁，Big Pharma纷纷入场，驱动全球CGT研发管线快速增长。
根据ASGCT的统计，截至2022Q3，全球在研CGT管线达到2031个，呈逐季度上升趋势，尤其是2021年后产品上市数量井喷，CGT疗法已占到全球在研管线的约10%，但以10%的管线占比得到了23%的投融资。
据IQVIA报告统计，截至2023年底，总计76款细胞和基因治疗产品获得全球监管机构的批准上市，获批数量是2013年的两倍以上。根据Frost &Sullivan测算，全球CGT疗法的市场规模有望在2025年达到305.4亿美元。
在国家政策利好的推动下，近年来，我国CGT行业快速发展。
自2015年开始，中国CGT疗法的临床试验数量增长快速。自2015年开始，中国CGT疗法的临床试验数量增长快速。2015到2020年间，累计开展了约250项CGT临床试验，已成为数量仅次于美国的地区，年复合增长率超过60%，位列全球第一。
据ASCGT数据，我国CGT药物临床在研管线约600项，除上市5款外，申请上市的3项，Ⅰ期临床259项，Ⅱ期临床233项，Ⅲ期临床20项，批准临床26项，申请临床52项；其中，Ⅰ期临床占比43%，Ⅱ期临床占比39%。
2016年至2020年，中国CGT市场从0.02亿美元增长到0.03亿美元，复合年增长率为12%。2021年，两款 CAR-T 疗法在中国相继获批上市，标志着中国的血液瘤患者正式迈入细胞治疗时代，而基因疗法目前在国内进度相对较为缓慢。预测未来我国CGT市场规模仍保持快速增长趋势，于2025年整体市场规模为25.9亿美元，2020到2025年（估计）中国CGT市场复合年增长率为276%。
今年9月，商务部、国家卫健委、国家药监局三部门联合发布了《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》，在北京、上海、广东自贸区和海南自由贸易港允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用，以用于产品注册上市和生产，所有经过注册上市和批准生产的产品，可在全国范围使用。从拒绝外资到吸引外资，也显示了我国对CGT行业的重视。
不过，即便是故事讲得再好，最终还是要看产品能不能经得起市场的检验。
拿Bluebird bio来说，虽然其研发的基因疗法成功获批上市，但因为价格过于昂贵，一直没能实现商业化。
2022年8月17日，Bluebird bio开发的用于治疗β-地中海贫血的基因疗法Zynteglo在美国上市，定价280万美元，成为当时全球最贵药物；没过多久，最近引发热议的基因疗法Skysona获批上市，定价达到了破纪录的300万美元。
不断刷新“全球最贵药物”的纪录并未给Bluebird bio带来任何实质营收，相反由于过于昂贵的价格，在商业化的道路上，Bluebird bio可以说是寸步难行。
2019年5月和2021年7月，在获得FDA批准之前，Zynteglo和Skysona先后在欧盟获批上市，然而在2021年4月，Zynteglo2021从德国撤市，随后在2022年初更广泛地撤出欧洲市场；Skysona上市不到三个月，就由于谈判承保范围方面遇到困难而退出欧洲市场。
无独有偶，2024年2月23日，美国生物制药公司BioMarin公布了旗下Roctavian基因疗法在2023年的销售业绩：350万美元，累计仅有3名患者接受了该疗法的治疗。
此前，有国外投行预测Roctavian这款基因疗法的年销售峰值约为22亿美元，而BioMarin自身对Roctavian基因疗法在2023年的销售预期是0.5亿-1.5亿美元。
从患者人数来说，重度血友病患者的数量还是比较可观的：全球有超过112.5万名男性患有血友病，其中41.8万人患有重度血友病。但考虑到Roctavian基因疗法定价290万美元，市场反应惨淡也并不让人意外。
在支付能力超强的欧美市场，基因疗法上市之后的市场表现尚且如此惨淡，可见，基因疗法距离真正走向大规模应用的市场尚有一段长路。除了成本与价格之外，如何提高基因疗法的有效性和安全性等问题，也成为提高市场接受度的关键。
值得一提的是，为了降低成本，CGT的发展会带动外包企业的发展。CGT疗法生产成本较高，且工艺流程复杂，CDMO企业有望在降低CGT疗法成本这一过程中扮演重要角色。根据 Catalent预计，CGT行业的外包率有望达到67%，预计在2025年全球CGT-CDMO市场将达到78.6亿美元。
总之，基因疗法商业化能否成功，要考虑的问题很多，市场、成本、有效性、安全性，如何进行适应症的选择以及管线是否有临床价值成为关键。围击小适应症，市场注定有限；大适应症竞争激烈，开发风险很大。因此，如何研发竞速与市场空间也是企业必修的一门功课。
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编辑：艾丽
审核：李子吉
政审：王军善
终审：朱永旗
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