告别骨质疏松治疗副作用：你的基因已经为你选定了“最佳”药物

文摘 2024-10-23 18:15 北京

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

导语：我们常常遇到这样的临床困境：面对骨质疏松症患者，如何避免长期用药带来的副作用，同时有效提升骨密度？一项新的孟德尔随机化分析研究为我们提供了探索这一难题的遗传学钥匙。

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骨质疏松治疗的曙光：药物靶点的遗传学探索

骨质疏松症，这一以骨密度降低为特征的骨骼疾病，正无声地威胁着全球老龄化人口的健康。据估计，全球约有18.3%的人口受此影响，且随着人口老龄化的加剧，这一比例仍在上升。骨质疏松症不仅增加了骨折的风险，严重影响患者的生活质量，也给医疗系统带来了沉重的负担。尽管当前已有多种治疗手段，包括降钙素、选择性雌激素受体调节剂和双膦酸盐等，但这些药物往往伴随着严重的副作用，且不适合长期使用，导致治疗效果并不理想。此外，许多药物由于其长期副作用和适用性问题，限制了它们在临床治疗中的应用。因此，开发新的治疗药物，尤其是那些能够针对疾病机制的分子靶点药物，对于改善骨质疏松症的治疗至关重要。

在药物开发的过程中，将遗传学证据整合进来是一种有前景的策略。遗传学不仅能够帮助我们理解疾病的发病机制，还能为药物靶点的识别和验证提供重要信息。基于遗传学的药物治疗，因其在临床试验中的高成功率而备受关注。在这一背景下，药物基因的编码蛋白成为了药物开发的重要靶点，这包括小分子药物或单克隆抗体的开发。然而，既往的观察性研究虽然已经识别出蛋白质水平与骨密度之间的关联，但这些发现可能受到混杂因素和逆因果关系的影响，使得因果关系的明确变得复杂。

2024年8月，西安交通大学红会医院的几位学者在Heliyon杂志发表了一篇题为“识别骨质疏松症的潜在药物靶点：一项孟德尔随机化研究”的文章，提出了一种新的方法来探索骨质疏松症的潜在药物靶点。通过孟德尔随机化研究分析，研究人员利用遗传变异作为工具，来探究药物基因与骨质疏松症之间的因果关系。这种方法不仅能够克服传统观察性研究中的逆因果和混杂因素问题，还能模拟随机对照试验，为药物靶点的开发和疗效预测提供有力的遗传学证据。通过这种方法，研究者们希望能够识别出那些具有临床应用潜力的药物靶点，为骨质疏松症的治疗提供新的策略。

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遗传随机化分析探索骨质疏松症的潜在药物靶点

研究者们采用了孟德尔随机化分析（MR）方法，这是一种利用遗传工具变量来探究暴露与结果之间因果关系的统计方法。通过分析药物基因的表达量控制区段（cis-eQTL）数据和两个与骨质疏松症相关的全基因组关联研究（GWAS）数据集，识别出与骨质疏松症有因果关系的可药物化基因。随后，通过一系列后续分析，包括共定位分析、细胞类型特异性分析和与风险因素的相关性分析，进一步验证了这些潜在药物靶点与骨质疏松症之间的关联（图1）。研究的主要评价指标为药物靶点与骨质疏松症之间的因果关系，次要评价指标包括细胞类型特异性表达和与已知风险因素的相关性。

图1 研究设计概览

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六种药物靶点的发现，为骨质疏松症治疗带来新希望

针对骨质疏松症治疗当前面临的挑战，本研究通过遗传随机化分析，通过MR分析方法，成功鉴定了六个与骨质疏松症有因果关系的可药物化基因，为治疗提供了新的视角。

遗传随机化分析揭示关键药物靶基因

在对UK Biobank队列进行的MR分析中，研究者们发现了54个与骨质疏松症相关的药物基因（FDR＜0.05）。其中，六个基因在FinnGen队列中得到了成功复制。这些基因包括ACPP、DNASE1L3、IL32、PPOX、ST6GAL1和TGM3。以ACPP基因为例，其变异与骨质疏松症风险的关联具有统计学意义，比值比（OR）为1.090，95%置信区间（CI）为1.034～1.149，P=0.00145。IL32基因同样显示出与骨质疏松症的密切关系，其OR为1.167（95%CI: 1.076～1.265，P=0.00186）。上述结果表明，这些基因可能直接影响骨质疏松症的发生和发展。

细胞类型特异性分析深入探究药物靶基因作用

为了进一步理解这些药物靶基因在骨组织中的细胞类型特异性，研究者们利用单细胞RNA测序数据进行了分析。结果显示，PPOX和ST6GAL1在所有骨细胞类型中均有表达，而IL32、ACPP、DNASE1L3和TGM3则在特定细胞类型中表达。例如，IL32和DNASE1L3主要在上皮细胞中表达，而ACPP主要在巨噬细胞和软骨细胞中表达。这些发现为理解这些基因在骨质疏松症中的作用机制提供了重要线索（图2、3）。例如，PPOX基因在所有骨细胞类型中的广泛表达可能意味着它在骨形成和维持的多个环节中发挥作用，而特定细胞类型的表达模式则可能指示这些基因在骨吸收或形成中的特定功能。

注：A. 提示性位点的最近基因；B. Meta分析中未存在人群结构的异质性。

图2 UK Biobank和FinnGen队列的GWAS汇总数据的Meta分析结果

注：A. 前10个KEGG通路；B. 前10个GO术语。

图3 通过MAGMA和MR分析鉴定的骨质疏松症相关基因的功能富集结果

风险因素关联分析为个体化治疗提供新思路

研究还探讨了这些药物靶基因与骨质疏松症的七个风险因素之间的关联，包括维生素D缺乏、慢性阻塞性肺病（COPD）、体力活动、体质指数（BMI）、基质金属蛋白酶-9 （MMP-9）、碱性磷酸酶（ALP）和甲状旁腺激素（PTH）。分析结果显示，ACPP与维生素D缺乏和COPD相关；DNASE1L3与体力活动相关；IL32与BMI和MMP-9相关；ST6GAL1与ALP、体力活动和MMP-9相关（图4）。这些发现揭示了这些基因可能受到风险因素的影响，为未来个体化治疗提供了潜在的靶点。例如，ACPP与维生素D缺乏的关联可能为开发针对维生素D代谢途径的新型治疗方法提供了线索，而与MMP-9的关联则可能指向了骨吸收过程中的关键调控点。

注：A. 肢体芽和长骨的细胞类型UMAP图；B. 不同骨组织细胞类型中六个药物基因的表达情况。

图4 骨骼中的细胞类型特异性分析

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总结：遗传学探索开辟骨质疏松症治疗新路径

本研究通过MR分析，成功识别了六个与骨质疏松症有因果关系的可药物化基因，这些基因的发现为骨质疏松症的治疗提供了新的视角。相较于现有文献，本研究的独特价值在于其创新性地将遗传学工具应用于药物靶点的探索，为骨质疏松症的精准治疗提供了可能。此外，通过细胞类型特异性分析和与风险因素的相关性分析，本研究进一步揭示了这些基因在骨质疏松症发生发展中的潜在作用机制，为未来的药物开发和个体化治疗提供了重要的科学依据。

参考文献

ZHAO G, WANG Q, DUAN N, et al. Potential drug targets for osteoporosis identified: A Mendelian randomization study[J]. Heliyon, 2024, 10(16): e36566. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e36566.

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编辑：连翘

二审：且行

三审：清扬

排版：半夏

封面图源：Pixabay

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