首页
时事
民生
政务
教育
文化
科技
财富
体娱
健康
情感
更多
旅行
百科
职场
楼市
企业
乐活
学术
汽车
时尚
创业
美食
幽默
美体
文摘
Science | SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶抑制剂的设计优化
学术
2024-03-31 23:59
北京
尽管距离新型冠状病毒感染
(COVID-19)
大流行爆发已过去了四年半,新冠病毒
(SARS-CoV-2)
的传播仍然严重威胁着人类的生命健康。
疫苗作为重要的防治手段,大大缓解了COVID-19大流行带来的危害,但自Omicron和 Delta等多种变异病毒的出现,致使疫苗的有效性显著下降,这也促使科学家寻找新的治疗手段来解决变异病毒的耐药性问题。至今为止,FDA已批准三种抗病毒药物,包括两种病毒
RNA依赖性RNA聚合酶
(RdRp)
抑制剂
remdesivir
和
molnupiravir
,以及一种
主蛋白酶
(
M
pro
)
抑制剂
nirmatrelvir
。尽管如此,目前研发的药物存在诸多局限性,例如Remdesivir
需要通过静脉注射给药,大大限制其患者依从性,而且remdesivir的临床疗效存在争议。而Molnupiravir是一种诱变剂,不适合用于孕妇患者
。Nirmatrelvir则需要与
CYP3A4抑制剂
ritonavir共用,以延长其体内半衰期
。Ensitrelvir是日本批准的第二代M
pro
抑制剂,但它同时也是CYP3A4抑制剂,可能会导致严重的药物-药物相互作用。而且基于细胞培养的病毒传代实验和从药物治疗的COVID-19患者体内,已经分离出具有remdesivir或nirmatrelvir耐药性的突变病毒。因此,如何针对新靶点克服SARS-CoV-2耐药是目前新冠药物研发的重中之重。
2024年3月28日,美国罗格斯新泽西州立大学
(Rutgers)
药学院副教授
王俊
及其合作者在
Science
上发表了文章
Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model
。
这篇文章
首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶
(papain-like protease,
PLpro
)
抑制剂
。PL
pro
是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PL
pro
能够切断病毒非结构多蛋白
(Nsps)
,对病毒复制起到至关重要的作用。此外,PL
pro
还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15
(ISG 15)
从而抑制宿主免疫反应。PL
pro
在SARS-CoV-2突变株中高度保守,使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而,经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选,PL
pro
抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PL
pro
抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。
在这项研究中,基于已报道的非共价PL
pro
抑制剂XR8-24和共价PL
pro
抑制剂Cp7,将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩,设计了共价PL
pro
抑制剂Jun11313
,发现其可有效抑制PL
pro
(IC
50
=0.12 μM)
,因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PL
pro
共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比,Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置,与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用,并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PL
pro
泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构,发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此,我们将这个从未被用于PL
pro
抑制剂设计的口袋称为Val70
Ub
。
图1 木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PL
pro
) 抑制剂设计原理
基于Jun11313与PL
pro
的结合模式,假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70
Ub
疏水口袋来设计高效的PL
pro
抑制剂。因此,团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试,再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证,再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学
(PK)
对高效低毒化合物
(EC
50
≤ 1 μM,SI > 50)
进行了进一步验证。而通过多轮筛选,得到了候选化合物Jun12682。最后,研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。
共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70
Ub
的疏水口袋,验证了初始的理性设计。在体外PK实验中,Jun12682表现出良好的代谢稳定性
(T
1/2
= 131.9 min, CL
int(mic)
= 10.5 μL/min/mg)
,高选择性和良好的溶解性,同样在体内PK实验中,其具有优异的口服生物利用度
(72.8%)
。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450
(CYP450)
酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此,团队对Jun12682进行了体内药效研究,结果显示,对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠,Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率,而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤,且降低多种炎症因子的表达。
图2 PLpro 抑制剂Jun12682的共晶结构和小鼠抗病毒活性
总括而言,基
于新发现的Val70
Ub
的口袋,团队设计了一类结构新颖、高效的PL
pro
抑制剂,其中,Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株,且具有优异的体内活性,具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
美国罗格斯新泽西州立大学
(Rutgers)
副教授王俊,教授Eddy Arnold,研究副教授Francesc Xavier Ruiz,以及俄克拉荷马州立大学邓绪芳助理教授为本文的共同通讯作者。罗格斯新泽西州立大学博士研究生谭斌,俄克拉荷马州立大学博士研究生张晓明,罗格斯新泽西州立大学研究员Ahmadullah Ansari和博士后Prakash Jadhav为本文共同第一作者。其他主要贡献者包括美国罗格斯新泽西州立大学的博士研究生谭昊舟,李侃,Ashima Chopra,俄克拉荷马州立大学的病理学家Alexandra Ford以及博士研究生池翔。
原文链接:
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.adm9724
文章转载自bioArt
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMzQ3NTMyMQ==&mid=2247527805&idx=1&sn=d01d5d1ed012e6e9c4ec5652e56b45e2
病毒学界
中国病毒学论坛(www.virology.com.cn)负责管理并运营。主要宗旨:及时传递病毒学前沿动态,兼顾科普病毒病预防常识。
最新文章
JVI | 核仁素通过参与翻译起始复合物的形成促进口蹄疫病毒IRES介导的翻译过程
专家点评Nature背靠背 | 蔡宇伽团队等发现大脑专属抗病毒卫士TMEFF1
CELL MOL LIFE SCI|中国农业大学动物医学院杨汉春团队解析猪繁殖与呼吸综合征病毒致急性肺损伤分子机制
Nat Rev Immunol | T细胞主导的流感疫苗的机遇和挑战
PNAS|一种抑制典型和非典型SARS-CoV-2病毒进入内源性肺内炎症反应的疗法
再次疾呼:“一稿多投”是作者的合法权利!
中国科学院生物物理所邓红雨课题组特别研究助理(博士后)
吉林农业大学动物微生态制剂工程研究中心曹欣教授团队在鼠李糖乳酪杆菌(LGG)缓解仔猪流行性腹泻病毒机制研究方面取得新进展
【前研&进展】魏辅文院士与李杨团队合作揭示蝠蝇的适应性演化机制与病原体传播潜力
Cell Res | 中国科学院王祥喜/北京大学曹云龙等团队合作揭示SARS-CoV-2 V483缺失的进化优势
Sci Transl Med丨孙杰团队揭示呼吸系统新冠后遗症的免疫学病因
华中农业大学狂犬病研究团队揭示丽莎病毒属M蛋白抑制NLRP3炎症小体活化的机制
象亲内皮疱疹病毒疫苗获突破性进展,为亚洲象保护带来新曙光
武汉病毒所邓菲/沈姝团队在SFTS引发血小板减少机制方面取得研究进展
Cell|上科大免化所团队揭示冠状病毒同时挟持细胞糖受体和蛋白受体入侵人体的分子机制
JHEP Reports|鲁凤民/陈香梅团队揭示HBV整合来源HBsAg的分泌特征及潜在调控机制
【前沿进展】rOC43-CoV2 S:一种用于SARS-CoV-2中和试验的BSL-2代理病毒
J Med Chem | 中国科学院微生物所李学兵团队发现高效长效HIV抑制剂(gly-C34)
Structure封面文章|高福院士团队揭示JN.1等新冠流行株受体结合和抗体逃逸的分子机制
Sci Immuno丨北卡罗来纳大学的Jenny P.Y. Ting团队揭示SARS-CoV-2侵入激活不同形式细胞死亡
Sci Immunol | 圣路易斯华盛顿大学Aaron Johnson联合发现基于感染模型的系统性”大脑-肌肉”信号轴
Cell Rep | 陈凌/赵金存/熊晓犁团队合作发现新冠中和抗体耐受新冠病毒变异的新机制
Cell Death & Disease | 复旦大学李继喜团队揭示细胞死亡关键蛋白ZBP1在抗病毒免疫中的作用机制
WHO发布2024年全球流感疫苗市场研究报告
【前沿速递】NAR | 孙力涛/朱莉团队揭示DNA模拟蛋白Ocr拮抗细菌免疫系统的分子机制
【招聘】中山大学公共卫生学院(深圳)病毒-宿主交互课题组诚聘博士后/科研助理
Science China Life Sciences | 郝沛研究组合作综述阐述了mRNA疫苗技术的突破性进展
Cell丨高璞/高光侠/张立国等揭示EBV致癌蛋白LMP1的组装与激活机制
Nat Commun.| SARS-CoV-2 刺突蛋白多碱基裂解位点的连续糖基化调节病毒活性
mBio.|SARS-CoV-2与自噬的双向相互作用
Science China Life Sciences | 郝沛研究组合作综述阐述了mRNA疫苗技术的突破性进展
Emerging Infectious Diseases|猪高致病性禽流感 A(H5N1) 的不同致病机理和传播
Advanced Science | 曹永长教授团队在猪繁殖与呼吸综合征诊断标志物和治疗靶点研究中取得重要进展
Hepatology丨袁正宏团队合作证实HBsAg亚病毒颗粒可携带肝细胞MicroRNA进入单核细胞影响慢性乙肝进程
Emerg Microbes Infect | 复旦大学李继喜团队解析猴痘病毒RNMT酶复合物发挥催化功能的结构基础
Nat Microbiol | 梁海华/乐率合作揭示噬菌体调控病原菌致病性并逃逸宿主免疫反应的新机制
世界流感大会直播链接汇总
武汉病毒所/生物安全大科学中心在广谱抗新冠病毒疫苗研究中取得重要进展
CMI | 余宏杰课题组在呼吸道合胞病毒血清流行病学领域取得重要进展
Nature communication|灭活SARS-CoV-2疫苗在SARS相关冠状病毒异源感染期间的佐剂依赖性影响
PNAS|刘振/郑昌博团队揭示蝙蝠抗冠状病毒的起源机制
Science:一种新的病毒靶标,对抗全球麻疹卷土重来
Nature immunology: 产生IFN-γ的CD8αβ γδ T细胞亚群
华南农业大学兽医学院张桂红课题组揭示非洲猪瘟病毒pB475L拮抗IFN-I信号传导的分子机制
科研进展 | 微生物所方荣祥团队在构建适于高分子量蛋白表达的植物病毒新系统研究中取得新进展
STTT | 复旦大学袁正宏/占昌友团队开发针对乙型肝炎病毒的泛基因型和多功能小干扰RNA
Nat Microbiol. | 流感病毒利用 mGluR2 作为内吞受体进入细胞
热烈祝贺!中检院王军志院士团队EV71疫苗项目荣获2023年度国家科学技术进步奖
【疫苗技术】值得收藏!灭活、减毒活、病毒载体、亚单位、类毒素疫和核酸疫苗区别
J Virol. |王麟/鲁凤民协作团队优化建立戊型肝炎病毒慢性感染兔模型的免疫抑制策略
分类
时事
民生
政务
教育
文化
科技
财富
体娱
健康
情感
旅行
百科
职场
楼市
企业
乐活
学术
汽车
时尚
创业
美食
幽默
美体
文摘
原创标签
时事
社会
财经
军事
教育
体育
科技
汽车
科学
房产
搞笑
综艺
明星
音乐
动漫
游戏
时尚
健康
旅游
美食
生活
摄影
宠物
职场
育儿
情感
小说
曲艺
文化
历史
三农
文学
娱乐
电影
视频
图片
新闻
宗教
电视剧
纪录片
广告创意
壁纸头像
心灵鸡汤
星座命理
教育培训
艺术文化
金融财经
健康医疗
美妆时尚
餐饮美食
母婴育儿
社会新闻
工业农业
时事政治
星座占卜
幽默笑话
独立短篇
连载作品
文化历史
科技互联网
发布位置
广东
北京
山东
江苏
河南
浙江
山西
福建
河北
上海
四川
陕西
湖南
安徽
湖北
内蒙古
江西
云南
广西
甘肃
辽宁
黑龙江
贵州
新疆
重庆
吉林
天津
海南
青海
宁夏
西藏
香港
澳门
台湾
美国
加拿大
澳大利亚
日本
新加坡
英国
西班牙
新西兰
韩国
泰国
法国
德国
意大利
缅甸
菲律宾
马来西亚
越南
荷兰
柬埔寨
俄罗斯
巴西
智利
卢森堡
芬兰
瑞典
比利时
瑞士
土耳其
斐济
挪威
朝鲜
尼日利亚
阿根廷
匈牙利
爱尔兰
印度
老挝
葡萄牙
乌克兰
印度尼西亚
哈萨克斯坦
塔吉克斯坦
希腊
南非
蒙古
奥地利
肯尼亚
加纳
丹麦
津巴布韦
埃及
坦桑尼亚
捷克
阿联酋
安哥拉