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近期内最火的癌症疗法，当属于免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。2024年6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了一款靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）CAR-T疗法C-CAR031的最新临床试验结果。
研究表明，超90%的GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤缩小，其中接受最高剂量C-CAR031治疗患者的总缓解率（ORR）高达75%，且所有安全性可逆。
研究人员表示，这是首个在肝癌治疗上显示具疗效的CAR-T疗法，也是GPC3靶点的首次临床验证，具有重要的临床意义。肝癌是最著名的“穷人癌”，因为它在发展中国家，尤其是中国高发。据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。GPC3在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，称为肝癌CAR-T治疗新的理想靶点。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。近年来，随着治疗药物及治疗技术的不断涌现，众多细胞疗法（CAR-T、TCR-T、STAR-T疗法等）在肝癌治疗方面取得了突破性的进展，从原来肝癌的难治，到目前的部分可治，临床治愈甚至延长生存期，有望打破中国肝癌患者多年来的“枷锁”！作为一种“活的”药物，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T 细胞）疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。
CAR-T疗法最早应用于血液系统恶性肿瘤，取得了令人鼓舞的结果，同时，其在实体肿瘤治疗的应用中也展现出积极的效果，尤其是肝癌领域也显示出 CAR-T细胞治疗巨大的潜力和发展前景。
疾病控制率高达91.3%！肝癌CAR-T疗法C-CAR031闪耀国际！
C-CAR031的临床试验共纳入24例GPC3阳性晚期HCC患者，这些患者曾接受≥1线全身治疗并发生疾病进展。
截至2024年3月14日，共有24例患者接受了4个剂量水平（DL）的C-CAR031输注，在23例可评估疗效患者中，接受所有剂量水平治疗患者的疾病控制率为91.3%，客观缓解率为56.5%。在接受剂量水平4的患者中，其客观缓解率高达75%。中位总生存期（mOS）为 11.14 个月，且所有不良反应均为可逆。值得一提的是，C-CAR031这款自体CAR-T疗法同时“装备”了TGFβ以抵抗免疫抑制微环境，以增强其效力。晚期肝癌患者无癌生存超8年！国研CAR-T疗法突飞猛进
2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例患者的临床疗效。该临床试验结果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝细胞癌患者在入组时合并下腔静脉癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴结转移，预后治疗结局不理想。![]()
▲截自《Cancer Communications》
在临床试验中，一名患者接受肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓局部治疗（微波消融和伽马刀）后，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T细胞治疗，半年后AFP（甲胎蛋白）降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤。另一名患者通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制了肝内肿瘤、下腔静脉癌栓和腹膜淋巴结转移瘤，同时接受了CAR-T细胞治疗。令人欣喜的是，这两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态，两人无瘤生存已超过8年。在整个随访期间，两例患者只接受了口服抗乙肝病毒药物治疗，没有接受其他癌症治疗。无癌生存已超8年！国研CAR-T疗法让肝癌患者重获新生！一名50岁男性乙型肝炎肝硬化患者，2014年12月根据中国肝癌分期（CNLC）诊断为Ib期肝细胞癌，换着肝功能分级为Child-Pugh A诊断时，经过两次经导管动脉化疗栓塞术（TACE）获得部分缓解（PR）后，患者于2015年3月接受微波消融术（MWA）作为根治性治疗。但因病情发展迅速，于术后6周内出现IVCTT。考虑到经济原因，患者拒绝全身治疗，自愿参加CAR-T临床试验，并随后接受肝脏病变MWA抢救治疗和IVCTT伽马刀放射外科治疗。
令人欣喜的是，患者的甲胎蛋白在第14天从1210ng/mL迅速将至121ng/mL，并在接下来的两个月内逐渐恢复到正常范围，给予靶向GPC3的CAR-T细胞治疗后没有观察到肿瘤复发，迄今无瘤生存已超过8年（2015.07-2023.08）。
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CAR-GPC3 T 细胞输注前后腹膜后淋巴转移的 MRI 成像（红色箭头）
总生存期超7年！国研CAR-T疗法给肝癌患者新的生存希望！一名54岁男性乙型肝炎肝硬化患者，根据CNLC诊断为1b期HCC，并于2014年12月接受肿瘤切除手术。后来肝内肿瘤复发，反复多次进行TACE和微波消融后仍无法控制肿瘤进展，通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制肝内肿瘤、下腔静脉癌栓剂腹膜淋巴结转移瘤，经过CAR-T治疗后，患者于2016年7月已是无癌状态。值得一提的是，该患者在没有任何进一步抗癌治疗的情况下保持无癌状态超5年，总生存时间超过7年（2016.07-2023.08）。目前无癌家园免疫临床试验急招急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等癌种！
除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。
具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！
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CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！
1、国内多款TCR-T细胞疗法获批临床，成为治疗肝癌新势力2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。
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▲ 图片来源：CDE官网
2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。
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▲ 图片来源：CDE官网
2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%！此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低＞1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。SCG科学创始人Ulrike Protzer教授表示，这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。SCG101的临床试验结果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T疗法可以为乙肝病毒相关的肝癌患者带来双重获益，还可以考虑将乙型肝炎作为肝癌患者诊断和治疗计划的一个因素。SCG101的首战告捷对于广大肝癌患者来说无疑是一件值得期待的事情，有望解决目前的治疗窘境。3、疾病控制率达60%，FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定！
2021年12月24日，FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。
FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。![]( "该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显着减少超过30％并维持了30个月.png")
该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月
和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！
该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。目前正有几款研发的TCR-T疗法在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者，想要参加的癌友可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部（400-626-9916）初步评估病情。
此外，若想咨询其他细胞疗法（CAR-NK、CTL、TILs等疗法）的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
除了上述提到的CAR-T、TCR-T疗法外，无癌家园小编这里再介绍一项细胞新技术。中国生物公司成功研发出一款全新的具有自主知识产权的双链嵌合受体，称为合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T细胞治疗技术平台。浸润能力强，敏感度高，以及能打造多靶点、多功能的形式是STAR-T技术平台的三大优势。2021年3月24日，清华大学医学院林欣教授课题组在《Science Translational Medicine》上发表文章，首次报道了这种创新T细胞改造结构的作用机制和实体瘤临床前数据。该研究表明，STAR-T能很好地平衡了免疫杀伤能力及持久性，并未发现在非抗原刺激下自我激活的情况。同时，在实体瘤的治疗中，STAR-T有着优于CAR-T疗法的显著效果。好消息是，一项GPC3 STAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性与有效性的探索性临床研究正在国内多家权威肿瘤中心开展，想寻求细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。最后，无癌家园小编要告诫各位癌友不要错过任何治疗的机会，以延长生存期。由于肝癌的病因特别复杂，为进一步提升肝癌治疗的效果，需要以“组合拳”，即采用靶向治疗、免疫治疗、质子治疗等。此外，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。![]()
需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。
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