前言：自2019年底暴发以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）以其高传染性和多变性，迅速成为全球关注的焦点。2023年1月28日，经国家药品监督管理局（NMPA）药品特别审批程序，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（先诺欣®）附条件批准上市，获批适应症为“轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作为针对高度保守的新冠靶点——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，先诺特韦/利托那韦为我国新冠防控带来了本土化的有力武器。2024年7月8日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装通过NMPA审评审批，从附条件批准转为常规批准，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。此次常规批准是基于一系列临床研究结果，这些研究显示，该药物组合能够有效降低住院风险、减少对其他缓解症状药物的需求、缩短症状恢复时间，并且加速病毒的转阴过程。这一系列积极的数据为该药物的安全性和有效性提供了坚实的科学依据。本文特邀大连医科大学附属第二医院罗楠主治医师分享新冠病毒感染临床案例，并特邀山东省立医院呼吸与危重症医学科万云炎副主任医师进行专家点评，探讨哮喘合并新冠感染综合治疗策略。
【讲者介绍】
罗楠 主治医师
大连医科大学附属第二医院
中共党员，医学博士（在读）
2015年硕士毕业于大连医科大学内科学专业
中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会肝病学组青年委员
辽宁省免疫学肝脏与免疫分会委员
发表SCI、核心及中文文章近10篇，参与省课题多项
擅长各种疑难肝病诊疗、肝硬化及并发症规范化治疗管理、发热待查等感染相关疾病
基本情况
一般情况：女性，57岁
主诉：发热9天，加重伴呼吸困难7天
现病史：9天前“着凉”后发热，病初为晨起和傍晚低热，体温波动于37.3℃-37.5°C，伴乏力、周身肌肉酸痛，轻微咽痛，偶有干咳，上述症状程度较轻，无其他不适，未予重视及药物干预。7天前发热加重，体温升至38.5℃-39°C，伴明显畏寒、寒战，自行服用“布洛芬”、“扑热息痛”后体温可降至正常，但仍有反复发热。随后出现胸闷、呼吸困难，伴咳嗽加重，夜间为著，咳痰困难不易咳出，遂就诊于大连市某医院，肺部CT提示，双肺炎症（具体不详，未见报告），同时，新型冠状病毒核酸检测阳性。予抗感染、激素抗炎及雾化等治疗后（具体用药及诊疗经过不详），患者自觉呼吸困难较前明显加重，活动后指脉氧最低降至60%，复查新型冠状病毒核酸检测仍呈阳性，复查胸部CT提示，双肺内感染，考虑病毒感染，较前明显进展；左上肺小结节；双侧微量胸腔积液。患者自动离院，自行就诊于我科发热门诊，门诊以“重症肺炎”收入我科。病来患者有夜间憋醒，有头晕、头痛，无腹痛、腹泻等其他不适，二便正常，近期体重未见明显变化。
既往史：支气管哮喘病史30余年，自行服用中药后（具体不详）自觉好转停药，未规律、规范用药，近3年无急性发作。无其他过敏史、手术史、输血史及血制品接触史。
个人史、婚育史、家族史：无特殊
月经史：已绝经，绝经期后无不规则出血
新冠疫苗接种情况：新冠疫苗注射2针
生命体征：T 36.1℃，P 80 次/分，R 27次/分，BP 116/80mmHg，SaO2 73%
阳性查体：平车推入病房，神志淡漠，听诊双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在湿啰音，双下肺呼气末期哮鸣音。全身或局部淋巴结无肿大，心率80次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿，病理征阴性。
血常规：WBC 2.87*109/L，N% 76.1%，NEUT 2.19*109/L，L 0.51*109/L，L% 17.90%，Hb 119.00 g/L，PLT 190.00*109/L
炎性指标：CRP 171.66 mg/L，PCT 0.13 ng/mL，ESR 72mm/h
中性粒碱性磷酸酶：NAP阳性率80%、积分值220分，CD64指数2.47，阳性细胞百分比74.32%，铁蛋白 321.2 ng/mL
炎症因子：IL-2R 1510 U/mL，IL-6 3.96 pg/mL，IL-8 38.6 pg/mL，IL-10 22.5 pg/mL，TNF-α 20.500pg/ml
淋巴细胞亚群：淋巴细胞计数527个/ul，总T淋巴细胞计数323个/ul，CD4/CD8 0.65
血气分析：pH 7.45，PO2 57.40 mmHg，PCO2 39.00 mmHg，BE 3.1mmol/L，cLac 1.0 mmol/l，氧合指数 273.00mmHg
新型冠状病毒检测（CT值）：N基因 29.07，ORF基因 30.33 阳性
肝生化：ALT 13.5U/L，AST 26.3U/L，Alb 30.2g/L , TBil 5.8 μmol/L，LDH 415.7U/L
D-二聚体 1.29ug/mL，BNP <10 pg/mL，血糖 5.49mmol/L，HbA1c 4.3%
尿常规：尿糖2+，尿潜血-，尿蛋白1+，尿红细胞计数1.20/HP，尿白细胞计数1.12/HP，
肾功、心肌酶、BNP、电解质、血脂、血凝常规、便常规+隐血均未见异常
病原体相关检查：巨细胞病毒抗体、EB病毒抗体、柯萨奇病毒抗体均为IgG 阳性，进一步EB、巨细胞病毒定量阴性
结核感染T细胞检测、甲型、乙型流感病毒核酸检测、副流感病毒核酸检测、肺炎支原体核酸检测、G实验、GM实验均未见异常
两次痰培养均为正常喉菌
图1 胸部CT结果（入院前外院CT丢失，本图为治疗3日后复查结果）
图2 心电图结果提示，窦性心律，大致正常心电图，心率89次/分
1、重症肺炎
2、I型呼吸衰竭
3、新型冠状病毒感染 重型
4、支气管哮喘 急性发作期
5、低蛋白血症
监测病情：症状、体征、内环境、各项指标及影像学变化
一般治疗：心电监测、指脉氧监测、俯卧通气（>12h/d），减少体力消耗，加强营养支持
药物治疗：针对重症肺炎、I型呼吸衰竭，予面罩吸氧（5-10L/min）、莫西沙星抗感染
新型冠状病毒感染 重型：氧疗（同上），先诺特韦/利托那韦抗病毒；地塞米松5mg/d减轻炎症反应，胸腺法新联合静脉人免疫球蛋白提高免疫
支气管哮喘 急性发作期：布地奈德福莫特罗粉吸入剂160ug bid，吸入控制哮喘发作、平喘；氨溴索化痰，异丙托溴铵、布地奈德雾化吸入舒张气道、平喘，多索茶碱解痉、抗炎
抗凝治疗：那屈肝素抗凝治疗
纠正低白蛋白血症：静脉人血白蛋白
上述治疗6h后复查血气，提示pH 7.49，PaO2 61.90 mmHg，PCO2 37.80 mmHg，BE 3.8mmol/L，cLac 1.5 mmol/L，氧合指数151.00mmHg，氧合指数进一步下降，提示病情危重。调整氧疗/呼吸支持方案，改为无创通气（NIV），依照症状、指脉氧调节参数，加强气道管理、继续俯卧通气，经上述治疗后，进行评估：
1）一般状态、生命体征：患者低氧状态逐渐改善、体温控制正常，一般状态明显好转。
图3 体温单
2）呼吸功能：
表1 呼吸功能变化情况
图4 氧合指数变化情况
3）炎症指标：
表2 CRP和PCT变化情况
图5 炎症指标变化情况
4）新型冠状病毒核酸（CT值 ）：
表3 新型冠状病毒核酸CT值变化情况
5）影像学：
图6 影像学变化情况
6）耐受情况评估：
临床观察：经治疗，患者自觉呼吸困难、胸闷等症状明显好转，肺部听诊哮鸣音迅速消失，湿啰音明显减少，与此同时，患者精神状态、饮食较前改善，总体而言，患者耐受程度良好，有较高的配合度
实验室检查：生命体征、氧合指数、炎症指标、免疫状态及影像学等，均提示炎症控制有效、呼吸功能改善
药物及呼吸机耐受：通过对患者全方面护理，如俯卧通气姿势指导、加强呼吸机通气面罩周边软防护等措施，降低患者较长时间俯卧通气和呼吸机面罩带来的不适感；此外，指导患者配合无创呼吸机呼吸，缓解人-机不协调带来的紧张情绪，患者很快适应，提高了氧疗效率，尽快改善症状、尽早下机，全过程未发生严重药物副作用。
本病例有哮喘基础疾病，是一类特殊患者群体。一般认为，合并呼吸道基础疾病的新冠病毒感染，更容易发展为重症肺炎，反过来，过敏原、剧烈运动或上呼吸道感染是常见引起哮喘急性加重的诱因。新冠病毒与流感病毒相似，除了引起上呼吸道卡他症状外，也能直接攻击肺部，因此，理论上推测感染新冠病毒也可能引起哮喘急性加重。针对这一问题，国内外的科学家们开展了相关研究，发现哮喘并不是新冠肺炎的常见合并症或危险因素。2021年，美国研究人员发表的一项包含21309例新冠患者的Meta分析[1]表明，慢性阻塞性肺病是新冠肺炎病死的危险因素，但哮喘并不是，且其比值比（OR）倾向于“保护性”，相关研究结果如下图所示。
在基础研究层面，相关研究发现[2]，SARS-CoV-2通过结合气道上皮细胞的ACE2（血管紧张素转化酶）受体进入人体细胞，引发一系列症状，而哮喘则以Th2为主要的免疫炎症反应，伴有IL-4、IL-5、IL-13等2型细胞因子水平升高。这些细胞因子能够下调呼吸道上皮细胞ACE2的表达，从而降低哮喘患者感染新冠病毒后发展成重症肺炎的风险。其次，嗜酸性粒细胞是哮喘气道浸润的一种主要炎症细胞，这种细胞可以减少感染后新冠病毒的负荷。哮喘的标准治疗包括吸入型糖皮质激素、过敏原免疫疗法（AIT）和抗IgE单克隆抗体，这些治疗也可能通过减轻炎症或增强抗病毒防御能力来降低哮喘患者感染病毒的风险。因此，哮喘“不易”感染新冠病毒，或者它不是新冠病毒病死率增加的危险因素，这是有理论依据的。
表4 相关研究结果[2]
当哮喘患者“遇上”新冠，诊疗上存在以下主要难点：
1）诊断困难。哮喘加重与COVID-19 ARDS或肺炎可能会被混淆，尤其因其他呼吸道病毒引发哮喘加重时，上述两种情况都可引发干咳、气促、胸闷、呼吸困难。但当哮喘患者出现发热、乏力、周身肌肉酸痛、纳差、味觉、嗅觉减退等全身或局部症状时，特别是聚集性发病，应高度警惕新冠感染的可能。胸部影像学检查和病毒核酸PCR检测可帮助鉴别诊断。
2）病情进展迅速。当COVID-19引起重症/危重症新冠肺炎时，有可能“激惹”气道，引起气道炎症加重、黏膜充血水肿、气道平滑肌痉挛、分泌物增多，甚至堵塞管腔等，加重肺炎缺氧症状，严重时可引起呼吸衰竭、死亡。因此，对于新冠合并哮喘的治疗，需要加强气道管理，保证分泌物引流通畅，优化个体化氧疗/呼吸支持方案。
3）治疗难点：激素+抗病毒治疗。对于哮喘合并新冠感染，除了强化新冠肺炎治疗，也要积极采取哮喘治疗手段，包括早期雾化、支气管扩张剂、吸入糖皮质激素等。但使用全身剂量糖皮质激素，可能会减缓病原体清除，目前，全身剂量激素在COVID-19治疗中的时机、剂量和疗程仍存在争议。同时，既往认为，抗新冠病毒药物在发病5天内应用效果最佳，但本例患者转入时病程已近10天，但新冠病毒核酸载量仍较高（CT值<30）且处于全身炎症过度激活状态，氧合指标及影像学迅速恶化，故仍建议在积极抗新冠病毒治疗的同时，小剂量激素短期应用，以控制炎症瀑布反应并尽快清除病原体。
哮喘患者的宣教重点：
1）规范、规律用药：无论目前病情控制如何，哮喘患者都应遵循医嘱，规范、规律使用药物，包括最普遍应用的吸入型糖皮质激素（ICS），不应自行停药、减药或寻求未经验证的“偏方”、“秘方”。正规医疗机构和医生的专业意见是确保治疗连续性和防止哮喘急性发作的关键。要保证治疗的连续性，贸然停药或减药都可能会导致哮喘急性发作的风险增加，增加重症风险。因此，哮喘患者的自我管理能力非常重要。
2）避免滥用药物：哮喘患者一旦感染新冠，在使用退热药物时需警惕可能诱发药物性哮喘，尤其是解热镇痛类药物。患者应避免盲目使用这些药物，一旦出现胸闷、气促、呼吸困难等症状，应立即就医。
3）家用血氧监测：建议有呼吸道基础疾病的患者家中常备血氧饱和度监测仪，以便随时监测血氧水平的变化。有助于及时发现肺炎或重症的可能性，从而采取适当的医疗措施。
【点评专家介绍】
万云焱 副主任医师
山东省立医院
山东省立医院呼吸与危重症医学科副主任医师，医学博士
山东省医师协会呼吸疾病介入医师分会常委兼秘书
山东省健康管理协会肺血管病学专业委员会常委
山东省医师协会呼吸疾病介入医师分会青年学组组长
华东六省呼吸介入协作组青年委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会委员
本病例是一位57岁女性，既往支气管哮喘病史30余年，因“发热9天，加重伴呼吸困难7天”入院。外院CT提示双肺肺炎、新型冠状病毒核酸检测阳性。经治疗呼吸困难症状加重，复测双肺炎较前加重，结合氧合指数，临床诊断为：1、重症肺炎；2、I 型呼吸衰竭；3、新型冠状病毒感染 重型；4、支气管哮喘 急性发作期；5、低蛋白血症。
该患者本身有哮喘基础疾病，重症肺炎同时合并支气管哮喘急性发作，入院后予以积极先诺特韦/利托那韦抗病毒、喹诺酮类抗细菌、激素抗炎平喘、免疫调节，抗凝、营养支持等治疗，并进行无创呼吸机呼吸支持、俯卧位通气，患者体温控制正常、氧合好转、新冠病毒核酸转阴、胸部CT提示炎症明显吸收，顺利脱机出院，临床疗效显著。
临床研究提示，SARS-CoV-2感染并非导致哮喘加重的主要原因，COVID-19似乎不太可能直接引起哮喘急性加重。哮喘是否为COVID-19的危险因素尚无一致观点，但多数研究倾向于认为哮喘可能增加患者发展为COVID-19重症的风险。
对于COVID-19合并哮喘的治疗，皮质类固醇可用于改善COVID-19危重患者的预后；抗炎和支气管扩张剂构成了治疗哮喘的主要方案；对于难治性或重度哮喘，生物治疗是一个有效的选择，能够减少哮喘的急性发作。此外，抗病毒治疗结合生物治疗不仅能缩短SARS-CoV-2核酸转阴时间，还能降低患者发展为重症的风险和死亡率。因此，在COVID-19感染患者中，尤其合并有基础疾病和具有进展为重症高风险因素的患者，应考虑积极使用这些治疗手段。
参考文献：
[1] Reyes FM, Hache-Marliere M, Karamanis D, et al. Assessment of the Association of COPD and Asthma with In-Hospital Mortality in Patients with COVID-19. A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Analysis. J Clin Med. 2021 May 13;10(10):2087. doi: 10.3390/jcm10102087. PMID: 34068023; PMCID: PMC8152460.
[2] Wakabayashi M, Pawankar R, Narazaki H, et al. Coronavirus disease 2019 and asthma, allergic rhinitis: molecular mechanisms and host-environmental interactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2021 Feb 1;21(1):1-7.PMID: 33186186.
