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原创丨米测MeLab
编辑丨风云
研究背景
具有碳-碳p键的有机分子是经过深入研究且非常有价值的化合物。这些不饱和体系的合成转化是有机化学中最基本、应用最广泛的反应之一。原子间p键的存在通常会迫使形成特定的几何形状，以最大化p键中p轨道之间的键合相互作用。一百年前，尤利乌斯·布莱特发表了一个观察，即某些分子将几个相邻的碳中心限制在一个特定的非平面排列中，它们之间不能形成双键。这些假想的双键被称为"反布雷特"烯烃。
关键问题
然而，"反布雷特"烯烃的研究主要存在以下问题：
1、反Bredt烯烃（ABO）存在生成和稳定性问题
反Bredt烯烃由于其几何构形高度扭曲，特别是每个末端均不对称扭曲和金字塔化，导致其生成困难且通常不稳定，容易分解。这些化合物由于存在几何约束的π键而表现出相当大的扭曲，使得它们的合成和应用成为一个挑战。
2、Bredt规则限制了对牵头烯烃的研究和探索
Bredt规则自1924年提出以来，一直被认为是碳碳双键不可能从碳桥的分支位置产生，即桥头位置产生双键。这一规则限制了科学家对桥头烯烃的探索和研究，尽管存在一些例外和对Bredt规则的重新评估，但这一规则仍然对研究者在设计合成策略时构成了心理和技术上的障碍。
新思路
有鉴于此，加利福尼亚大学Neil K. Garg等人报告了一项研究，该研究可能是最臭名昭著的一类含有p 键的几何扭曲分子：反布雷特烯烃 (ABO)。ABO 自 1924 年以来就已为人所知，传统观点认为ABO很难或不可能获得。作者为这个长期存在的问题提供了解决方案。该方法依赖于从前驱体中形成硅-氟键的驱动力，这类似于用于获得应变芳烃的方法。该研究还强调了对由于几何约束p键的存在而表现出相当大扭曲的化合物的战略操纵。
技术方案：
1、研究了反Bredt烯烃12的几何畸变及前体的合成
作者利用DFT分析了[2.2.1]ABO 12的结构，发现其几何变形显著但可合成。研究挑战了ABO不稳定的传统观点，为ABO的合成提供了新见解。
2、成功生成并捕获了反Bredt烯烃
作者成功合成并捕获ABO 12，通过优化条件实现其与多种二烯的环加成反应，展示了ABO在合成复杂分子中的潜力。
3、进一步计算研究了与 ABO 12 的反应性和电子结构
DFT研究揭示ABO 12的高反应性源于其几何预扭曲和前线分子轨道的特殊排列，这些特性导致较低的活化能垒和增强的反应性。
4、探讨了ABO的立体化学考虑
作者表明ABO 12捕获反应显示高非对映选择性，DFT计算揭示epi-12高能量状态。[2.2.2]ABO 63可实现对映体特异性捕获，表明ABO作为合成对映体富集化合物的潜在构建块。
技术优势：
1、开发了合成反Bredt烯烃的通用策略，打破了ABO不可获得的局限
作者报道了一种通用策略，用于将反Bredt烯烃（ABO）这类几何扭曲的烯烃制备为可以在环加成反应中捕获的快速中间体。这一策略的创新之处在于它依赖于从前体中形成硅-氟键的驱动力。
2、强调了几何扭曲分子的战略性操纵，为理解几何扭曲分子提供了新视角
该研究强调了对由于几何约束π键的存在而表现出相当大扭曲的化合物的战略操纵。这种操纵不仅提供了一种新的合成方法，而且还为理解和利用这些几何扭曲分子的性质提供了新的视角。通过这种战略性操纵，能够更好地控制分子的几何形状和反应性，这对于合成化学和材料科学等领域具有重要意义。
技术细节
反Bredt烯烃12的几何畸变及前体的合成
作者通过密度泛函理论(DFT)分析了[2.2.1]反Bredt烯烃(ABO)12的基态结构，并挑战了ABO不稳定的传统观点。研究发现，尽管ABO 12的烯烃应变能为54.2 kcal/mol，但其C=C键长和键级与自然键轨道(NBO)分析一致，表明其生成和捕获是可行的。ABO 12的几何变形显著，包括22°和49°的二面角以及35.5°的平均扭转角，导致p轨道错位。此外，C1和C2处的金字塔化角度分别为20.1°和11.6°，显示了极端的几何变形。这些因素强调了ABO生成的挑战性。研究还探讨了Kobayashi型消除化学在ABO合成中的应用，发现相对立体化学对ABO生成至关重要，而立体化学要求支持从29a生成ABO 12的协同同源消除。
图 不饱和化合物的几何扭曲和反Bredt烯烃的历史视角
图 [2.2.1] ABO 12的结构分析和ABO生成的前体的合成
反Bredt烯烃生成和捕获实验
本研究成功生成并捕获了反Bredt烯烃(ABO) 12，通过优化条件，使用三氟甲磺酸甲酯28和甲硅烷基全氟丁基酯29a作为前体，在不同氟化物源和溶剂下实现了ABO 12的生成。最佳条件为0°C下DMF中的TBAF或120°C下甲苯中的CsF和TBAB。ABO 12展现了广泛的环加成反应性，与多种二烯进行(4+2)、(2+2)和(3+2)环加成，生成功能化双环产品。DFT计算评估了所得ABO的几何扭曲，证实了其不寻常结构。此外，研究还扩展到其他ABO，如[2.2.1]、[3.2.1]和[2.2.2]ABO，展示了ABO在合成复杂分子中的潜力，尤其是在天然产物和药物中常见的桥接双车结构。该方法为合成具有高刚性和复杂性的分子提供了新途径。
图 与[2.2.1]反Bredt烯烃12的捕获反应范围
与 ABO 12 的反应性和电子结构相关的进一步计算研究
为了探究反Bredt烯烃(ABO) 12的高反应性，作者通过DFT研究了其与蒽的(4+2)环加成反应。研究发现，协同环加成途径具有最低的活化能垒，表明其为有效过程。ABO 12的基态结构和过渡态结构非常相似，显示出ABO在反应中的几何预扭曲特性。前线分子轨道(FMO)计算显示，ABO 12的HOMO和LUMO能量与普通烯烃不同，这是由于其扭曲和金字塔化的几何结构所致。进一步的计算表明，扭曲和金字塔化都导致能量结构升高，尤其是金字塔化对LUMO能量的影响更大。这些几何变形和能量变化可能对ABO的反应性有显著贡献，解释了其高反应性的原因。
图 通过蒽捕获验证反Bredt烯烃（30）
立体化学考虑
在探讨ABO的立体化学时，两个关键点值得关注。首先，ABO 12的捕获反应表现出高度的非对映选择性，这与新形成的立体中心有关。DFT计算显示，ABO异构体12和epi-12的能量差异显著，其中epi-12的能量高出33.2 kcal/mol，归因于其极端的几何扭曲。其次，[2.2.2]ABO 63的手性以及对映体特异性捕获的潜力被探讨。实验表明，63可以以对映体富集的形式获取，且在捕获过程中未发生对映体化，保持了定量的光学产率。这些发现为ABO化学增加了新的维度，表明ABO可用作合成复杂、对映体富集化合物的非常规构建块。
图 有关 ABO 的反应性、电子结构和立体化学的研究
展望
总之，本工作的研究表明，反Bredt烯烃可用作制备功能化桥接双环分子的多功能合成中间体，从而为长期存在的反Bredt烯烃生成和捕获问题提供解决方案。此外，本文所述的研究强调了战略性地利用几何扭曲烯烃的高反应性在化学合成中广泛应用的潜力。
参考文献：
LUCA MCDERMOTT, et al. A solution to the anti-Bredt olefin synthesis problem. Science, 2024, 386( 6721).
DOI: 10.1126/science.adq3519
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq3519
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