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不知不觉冬天已经到了，每天下班走出写字楼，看见的已经不是明亮的天光而是明亮的路灯了。
一天里能晒到太阳的时间变少了实在非常可惜。光照的缩短会带来季节性的情绪变化，有不少研究发现，包括双相情感障碍、重度抑郁症、精神分裂症、自杀和自杀企图在内的精神疾病都会表现出季节性波动。
最为人所熟知的可能就是“冬季抑郁”，也就是冬季季节性情感障碍（SAD），冬季SAD会在秋季和冬季出现抑郁发作，在春季和夏季自发缓解。
近期，华中科技大学张珞颖团队在《自然·代谢》发表论文，研究者们发现，人类常见的两个与冬季抑郁有关的基因突变，人类生物钟基因 PERIOD3 （PER3）的P415A和H417R，会“对抗”冬季白天缩短带来的皮质醇水平下调，但由此增强的糖皮质激素信号会抑制血清素合成，导致抑郁样行为增加。
这两种突变在人类中非常普遍，约有1.1%的普通人携带，因此这项研究的发现或许可以解释不少冬季SAD和其他情感障碍的冬季抑郁症状。
论文题图
研究者首先在人源化小鼠中测试了两种突变的影响。相较正常小鼠，PER3 P415A和H417R突变小鼠在模拟冬季光照的条件下（光照4小时黑暗20小时，4L20D），表现出了明显的抑郁样行为。
鼠belike：没有光，俺是真滴不想活咧
突变小鼠在行为实验中出现显著的绝望行为
实验结果显示，突变小鼠对压力的反应更加敏感了，这促使研究者们对压力激素皮质酮进行了进一步的检测。
不出所料，突变小鼠血浆皮质酮水平显著升高，使用药物拮抗其受体能够显著改善小鼠的绝望行为。分析结果显示，PER3 P415A/H417R突变蛋白能够结合并稳定小鼠肾上腺中的类固醇生成急性调节（StAR）蛋白，这有助于增强肾上腺对促肾上腺素释放激素（ACTH）诱导的皮质酮合成的敏感性。
研究者在实验中发现，模拟冬季的短光照会导致小鼠体内ACTH水平下降，造成皮质酮合成的减少。而PER3 P415A/H417R突变蛋白可以说是对这一变化的一种弹性调节，通过提升对ACTH的敏感性来维持皮质酮水平。
但不幸运的是，过量的皮质酮会诱发抑郁样行为。
研究者发现，过量皮质酮会抑制中缝背核（DRN）的Tph2表达，Tph2编码5-羟色胺合成的限速酶，因此过量皮质酮实际上导致了血清素的合成不足，导致了抑郁样行为的发生。
机制
其实，除了应激反应，糖皮质激素还参与调节能量代谢、免疫和发育等诸多生理过程。研究者认为，光照周期可能通过糖皮质激素参与着广泛的生理变化。比如说抑郁症患者常伴随抑郁症状出现对碳水化合物的渴望和暴饮暴食，糖皮质激素信号紊乱可能就是背后的机制。
不过值得注意的是，现有研究显示SAD患者中并没有观察到显著的皮质醇升高；同时，SAD常见的嗜睡症状在本研究中也并未在动物中出现。研究者猜测，SAD可能存在不同病理机制的亚型，这还需要进一步的研究。
参考资料：
[1]Gao, Q., Tang, Z., Wang, H. et al. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01163-z
本文作者 | 代丝雨
