尺寸大小在主客体化学中发挥着很重要的作用。M6L4笼（图1）是最有效的自组装主体之一，它提供了一个有效的分子识别位点，其空腔体积约为450 Å3。在本文中，作者利用固态合成的优势和模板效应的中等尺寸分子，在不改变M和L组分的情况下将M6L4笼扩展为M9L6笼。扩展后的M9L6笼的内部体积大于1500 Å3，比原来的M6L4笼扩大了3倍以上，并且发现该笼在保持M6L4笼的高客体亲和力的同时，可以结合分子量达~ 1600的中等尺寸分子。
图1 概念示意图：M6L4笼1扩展成M9L6笼2。
在进一步发展“主体-主体”化学过程中，当作者试图在1中封装一个大环主体柱[5]芳烃时，观察到M6L4结构1通过中介M8L6 笼 3扩展到M9L6 笼2。在水溶液中搅拌M6L4笼1和4没有导致客体进入。为了提高包合效率，作者在4的存在下对笼进行固态自组装。甲醇重结晶得到包合物的红色结晶粉末，产率为45% (1.40 g, 0.23 mmol；图3a)。在模板4存在的标准溶液条件下，笼组分的自组装只产生微量所需的配合物，主要产生笼1，以及低聚物混合物。
分离包合物在D2O中的1H NMR氢谱显示出明显的高场位移和来自4的高度分裂信号（图3a）。从客体4开始出现了10个独立的甲氧基信号，表明从D5到C1的构象不对称。通过对3·4配合物的单晶X射线衍射分析，证实了3的三维结构（图2b）。主体框架3提供用于容纳4的腔。
图2 (a) 通过M8L6笼3合成 M9L6笼2的合成方案。(b) 3·4的晶体结构。
用二氯甲烷洗涤去除模板4后，笼3在水溶液中足够稳定（图3b）。在1 H NMR氢谱中，观察到两个来自面板配体的信号，反映了非配位吡啶环的堆叠几何形状。空笼3在光谱上表现出C2v对称，表明堆叠面板配体的位置交换迅速。
图3 (a)包合物3·4，(b)空3，(c) 2的1 H NMR氢谱（300 K, 600 MHz, D2O）。
通过添加过量的(tmed)Pt(II)组分5，将空的M8L6笼3定量转化为M9L6笼2。在1H NMR中可以清楚地看到，游离的吡啶基部分不再存在，笼3被转化为更对称的笼2（图3c）。笼2通过甲醇重结晶和丙酮洗涤分离（分离率65%）。虽然M9L6笼中的所有六个配体都是等效的，但每个配体都具有C2v对称性。因此，在1H NMR氢谱中，以1:1:1的比例观察到三个PyHα和PyHβ信号。
通过对客体包合物的x射线晶体结构分析，明确确定了M9L6笼2的膨胀结构。将过量的1,3,5三甲氧基苯(6)悬浮在2的D2O溶液中搅拌一段时间后，除去过量的6，通过NMR对溶液进行分析，发现形成了包合物2·(6)n （n = ~ 10）。以类似的方式从水中制备的2·(6)n水溶液中缓慢蒸发溶剂，产生2·(6)n单晶。对这些晶体进行x射线衍射分析，揭示了包合物2·(6)6的结构，其中6的6个客体分子被紧紧地困在腔内。对于另一个客体杯 [4]芳烃(7)，作者也成功地进行了包合物2·(7)3的晶体学分析（图4）。
图4 包合物(a) 2·(6)6（6,3,5 -三甲氧基苯）和(b) 2·(7)3（7：杯[4]芳烃）的晶体结构。
从这些x射线衍射结构中发现，M9L6主体采用三角形棱柱形（D3h），计算出的空腔体积约为1540 Å3，比M6L4笼1大3倍以上。2·(6)6和2·(7)3所含客体的总分子量分别达到1000和1300左右，表明2能够封装分子量超过1000的中等大小分子。此外，研究表明，笼可以根据客体分子进行适应和变形，以紧密地容纳客体分子，从而展示了其作为主体的多功能性和适应性（图4）。
因此，作者研究了M9L6笼2与中等大小分子的主客体络合（图5）。在笼2的水溶液中加入利福平(8)，溶液变成橙色，这表明通过供体-受体相互作用形成了包合物。采用1H NMR对包合物进行了研究（图5b - e）。在2的D2O溶液中加入0.7当量的8后，1 H NMR谱显示客体信号向高场移动，证实了包裹物2·8的形成。进一步添加8导致出现一组新的信号，并且在添加2.0当量8后，信号出现1:2主-客体复合体2·(8)2的特征。2·(8)2的1H NMR氢谱显示笼信号的明显分裂，以及两组不同的客体信号，表明形成了不对称的非共价二聚体，二聚体(8)2在疏水腔内的位置固定。这证实笼2可以容纳总分子量超过1600的分子。
图5 (a)目标中等分子的结构：利福平(8)和达托霉素(9)。(b) 8；2分别和(c) 0.7当量， (d) 1.2当量，(e) 2.0当量8的混合物的1 H NMR氢谱（300 K, 600 MHz, D2O）
总之，作者通过模板自组装和固态机械化学络合的结合，成功地将M6L4八面体笼扩展成更大的M9L6结构，其腔体体积是M6L4八面体笼的三倍以上。扩展后的M9L6笼大大扩展了客体的尺寸限制，允许封装分子量在~ 1600之间的中等尺寸大小的分子。
文献详情
Title：Template and Solid-State-Assisted Assembly of an M9L6 Expanded Coordination Cage for Medium-Sized Molecule Encapsulation
Authors：Kenta Iizuka, Hiroki Takezawa,* and Makoto Fujita*
To be cited as: J. Am. Chem. Soc. , just published.
DOI：10.1021/jacs.4c14509
通讯简介
湖南大学何清课题组
研究方向｜超分子化学
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