哮喘是一种异质性疾病，由许多复杂的疾病内型组成，其基本病理生理机制、自然病史和治疗反应各不相同。之前对气道上皮细胞进行的基因表达研究表明，轻度哮喘患者气道中富含 2 型（T2）炎症基因，并发现这些基因与气道反应性、IgE 水平和嗜酸性粒细胞炎症的增加有关。T2 基因是几种哮喘内型发展不可或缺的因素，也是治疗严重哮喘的新生物制剂的靶点。然而，越来越多的证据表明，大约一半的哮喘患者的气道炎症不是由 T2-介导的，因此无法从吸入皮质类固醇（ICS）或新型生物制剂中获益。虽然这些患者的痰中性粒细胞可能会增加，但并非所有非 T2 型哮喘患者都会出现这种增加，这说明我们对区分这些内型的非 T2 型炎症机制的了解还很有限。
在本期杂志中，Bhakta 及其同事（第 313-324 页）报告了他们对 IFN 刺激基因（ISGs）与 T2 炎症之间关系的分析，并描述了 ISGs 对轻度哮喘患者肺功能和支气管扩张剂反应的影响。作者利用轻度哮喘患者和健康对照组气道上皮细胞的 RNA 测序数据，证实了之前的分析结果，其中发现了已知 T2 基因的差异表达。此外，作者还利用巧妙通路分析法阐明了高表达基因的上游调控因子，确定了一组在哮喘患者气道中富集的 ISG。与健康对照组相比，他们的ISG特征在轻度哮喘患者的气道上皮细胞中以及IFN-α刺激后在培养的人类支气管上皮细胞中都有不同程度的表达。作者证明，在轻度哮喘患者中，较高的 ISG 表达与 FEV1 降低和支气管扩张剂反应增加有关，而且这些关联与 T2 炎症无关。此外，ICS 治疗可减轻 ISG 与 FEV1 降低和 ISG 表达的整体关联。不过，轻度和重度哮喘患者全血中的 ISG 特征与 FEV1 或皮质类固醇治疗无关。
这项研究有几个优点，使其成为迅速增长的有关哮喘非 T2 通路文献的重要补充。首先，它加强了 T 辅助细胞 1 型（Th1）通路（包括 ISGs）是轻度哮喘患者非 T2 炎症的重要调节因子这一论点。目前的研究结果扩展了之前在小鼠模型中进行的研究，这些模型显示 IFN-γ 与气道反应性增加有关。人体研究也显示，与对照组相比，特应性哮喘患者支气管活检标本中 IFN-γ 表达增加，与轻中度哮喘患者相比，重度哮喘患者痰液中 CD4+ T 细胞比例更高，IFN-γ 表达增加，IFN-γ 蛋白水平更高。
这项研究的结果还进一步证明了 T1 通路可以独立于 T2 炎症影响哮喘的发病机制，并且与严重哮喘研究项目的最新发现相似。通过对重症哮喘受试者气道上皮细胞的加权基因共表达网络分析，他们发现了与 T1 炎症和 IFN 基因相关，但与 T2 炎症或哮喘严重程度无关的基因表达模块。在 T1 基因表达上调的受试者中，只有 21% 的人同时出现了 T2 基因上调。此外，根据这种加权基因共表达网络分析被确定为 T1 高或 T2 低的个体是最年轻的受试者，其呼气一氧化氮分数最低，生活质量评分最高，代表了一种独特的哮喘终末型。
在目前的研究中，作者还提出证据表明，哮喘患者气道中的内质网（ER）应激增加，与 ISG 特征和 T2 炎症相关，并随着 ICS 治疗而减少。这些发现补充了之前的研究，即哮喘患者和动物模型在卵清蛋白刺激下的ER应激增加。重要的是，在过敏性气道疾病的小鼠模型中，抑制 ER 应激可减轻气道炎症、粘液分泌和支气管高反应性，这支持了 ER 应激可能成为哮喘新治疗靶点的观点。
本研究有几个局限性值得一提。最明显的限制是用于初始 RNA 测序的样本量较小。样本量不仅限制了检测差异表达的能力，也限制了这些发现对病情更严重的受试者的推广性。令人担忧的是，ISG特征在轻度和重度哮喘中同样上调，这表明ISG与哮喘严重程度无关。这种差异提出了一种可能性，即这种机理关联是一项小型横断面研究中未测量的混杂因素造成的。此外，样本量小也影响了作者研究病毒基因组在 ISGs 中作用的能力。虽然他们没有发现病毒基因组与 ISGs 上调之间存在关联，但由于他们只发现了少量病毒基因组，而且只在对照组中发现了病毒基因组，这限制了我们从这些数据中得出有意义结论的能力。因此，在解释病毒基因组与 ISGs 之间缺乏关联时应谨慎。
虽然巧妙通路分析发现 IFNs 是一组基因的重要上游调控因子，而这组基因在哮喘患者和对照组之间存在差异表达，但 IFNs 本身和通路中的其他重要基因未被发现存在差异表达，这一事实提出了一个令人担忧的可能性，即分析中存在其他未测量的混杂因素，而这些混杂因素不太可能用测序平台的性质来解释。
尽管本研究的结果为 ISGs 与 ER 压力和哮喘之间的机理联系提供了概念性证据，但要充分阐明这些关联的生物学基础，还需要进行更多的研究。重要的是，这些结果将推动人们进一步研究 ISGs 对哮喘表型的影响以及 ER 压力在哮喘发病机制中的作用。
