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DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2024.01.011
基金项目：国家自然科学基金（82171222）
作者单位：210011江苏,南京医科大学第二附属医院消化内科
通信作者：缪林，Email：linmiao@njmu.edu.cn
【摘要】 目前我国胃镜检查普遍使用白光内镜，致使早期胃癌（EGC）的诊断准确率低，易漏诊。图像增强放大内镜（M-IEE）通过增强病灶与周围黏膜的对比度提供更多有价值的信息，在消化道肿瘤的筛查和诊断上优势显著。放大窄带成像（M-NBI）和放大蓝激光成像（M-BLI）作为M-IEE的代表性技术，能够有效利用微血管和表面微结构分类系统提高EGC的诊断准确率，有助于EGC与胃萎缩、肠上皮化生、异型增生等癌前病变的鉴别诊断。采用M-IEE检测不仅可以识别高风险的胃部病变，而且可以减少对常规活检的依赖。将M-IEE与其他内镜及人工智能（AI）技术联用可进一步提高EGC的诊断准确率，具有良好的应用前景。
【关键词】 图像增强放大内镜；早期胃癌；胃癌前病变；窄带成像；人工智能
胃癌的全球发病率居所有癌症第五，是癌症死亡的第四大主要原因之一，占癌症死亡总数的7.7%［1］。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）是指发生于黏膜和黏膜下层的肿瘤，与进展期胃癌相比，EGC的5年生存率高达90%［2］。因此，早期诊断早期治疗是提高胃癌患者生存率的关键。胃癌的发生是多步骤的，由正常胃黏膜发展至肠型胃癌需要经过萎缩、肠上皮化生、异型增生等多个癌前病变阶段。内镜下识别早期胃癌和癌前病变尤其重要，白光成像（white light imaging，WLI）是最常用的胃镜观察方法［3］，然而EGC在白光内镜下往往与周围黏膜的良性炎症难以区分。近几十年来，内镜设备和技术发展迅速，各种内镜观察技术快速发展，其中，具有代表性的是图像增强放大内镜 （magnifying image-enhanced endoscopy，M-IEE），包括放大窄带成像（magnifying endoscopy with narrow-band imaging，M-NBI）和放大蓝激光成像（magnifying endoscopy with blue laser imaging，M-BLI）。M-IEE比WLI能够更详细地观察到胃的表面微结构，通过胃黏膜的特征性变化辨别癌性或非癌性病变，被广泛用于诊断EGC。
一、微血管和表面微结构分类系统
2009年Yao等［4］首次提出了微血管和表面微结构（vessel plus surface，VS）分类系统，现已被作为M-NBI早期胃癌的诊断标准。M-NBI属于光学数字方法，而M-BLI使用激光作为光源，不仅具有白光观察功能，还允许使用高对比度模式（BLl-contrast mode）和高亮模式（BLI-bright mode）观察近场和放大视野下病变微血管和微结构特征。当出现BLI无法从远处获得足够光强度的情况时，可以使用BLI-bright模式，实现从中景到远景的内镜观察，从远距离视角获得高分辨率的对比图像，这两种技术的结合有助于提高早期胃癌和癌前病变的诊断［5］。
使用M-NBI或M-BLI看到的显微解剖成分可分为微血管（microvascular，MV）和表面微结构（microsurface，MS），MV中可见上皮下毛细血管网（subepithelial capillary network，SECN）、边缘隐窝上皮（marginal crypt epithelium，MCE）、隐窝开口（crypt opening，CO）和隐窝之间的中间部分（intervening part between crypts ，IP）［6］。在一些病理性胃黏膜中，可以看到亮蓝嵴（light blue crest，LBC）［7］或白色不透明物质（white opaque substance，WOS）［8］，这些都可作为MS的标志物。LBC被定义为上皮表面顶部的细蓝白色光线，推测其是由于光在纤毛组织结构表面的反射率不同而形成的特殊表现。在组织学上LBC是肠上皮表面刷状缘的标志物［7］。Yao等［8］通过M-NBI发现位于胃肿瘤浅表区域的一种白色脂质微液滴，将其定义为WOS。它密集积聚在胃肿瘤上皮内或黏膜上皮下方，遮挡上皮下血管，并且这类胃肿瘤通常具有肠道表型或是肠化生形态。其形态学差异被用作区分腺瘤和腺癌的光学微表面标志物［8-9］。
NBI对胃癌诊断的总敏感性和特异性分别为0.87和0.97，而增强放大功能的加持改善了NBI表征胃癌的性能，尤其是在应用VS进行分类时［10］。这些都表明NBI作为日常临床实践中必不可少的一门技术在ECG筛查测试中的有效性。2016年Muto等［11］基于VS分类系统，创建了一种用于早期胃癌诊断的放大内镜简单诊断算法（ magnifying endoscopy simple diagnostic algorithm for gastric cancer，MESDA-G）。在MESDA-G 中，首先需检查病变区和非病变区之间的分界线（demarcation line，DL）是否存在，如果不存在则病变被诊断为非癌性病变，如果存在则应分析DL内部是否存在不规则的微血管模式（irregular microvascular pattern，IMVP）和/或微表面模式（irregular microsurface pattern ，IMSP），如果其中一个或两个不规则，则诊断为早期胃癌。MV和MS模式分为三类：规则、不规则和不存在，据此，M-NBI诊断EGC的标准可分为：（1）不规则MV 模式伴DL；和/或（2）带有DL的不规则MSP［4］。如图1所示图像增强放大内镜下的内镜视图，图A中可以观察到利用WLI发现的胃体小弯处有一处平坦病变；图B则为NBI下显示的褐色不规则的黏膜区域，箭头A、B分别对应于图C和D中所示的放大内镜结果。图C展示了M-NBI下箭头A所示区域，病灶的边界清晰，如虚线所示，内部围成一个由不规则微血管模式加不规则微表面模式组成的区域，有助于识别早期胃癌的范围；图D展示了M-NBI下箭头B所示区域，可以观察到如虚线所示的清晰分界线［12］。因此，采用ME-NBI检测不仅可以帮助内镜医师识别高风险的胃部病变，而且这种排除胃肿瘤的高特异性还可以减少依赖于常规活检的诊断需求。
二、图像增强内镜下胃黏膜的表现
与WLE相比，增强和放大成像在胃黏膜萎缩、肠上皮化生、异型增生和癌症的分类和检测中可显著提高准确性。下面我们分析在ME-NBL下胃黏膜的各种有利于内镜医师进行鉴别诊断的特征性表现。
1.胃黏膜萎缩:胃黏膜萎缩（gastric atrophy，GA）定义为自然腺体单位的损失，是所有病理过程的共同基础，可导致渐进的黏膜损伤［13］。幽门螺杆菌感染是GA的主要病因，而自身免疫性胃炎也可引起以胃体为主的胃萎缩。胃黏膜萎缩的四个主要内镜特征：苍白、胃皱襞消失、血管突出和萎缩边界［8, 14］。张九妹等［15］使用放大 NBI 进行常规内镜检查，发现萎缩表现为正常上皮下毛细血管的消失，集合小静脉的不规则排列或消失，胃小凹呈细条状或脑回状。在该研究中放大 NBI 诊断胃黏膜萎缩的敏感性为93.65%，特异性为94.57%，准确性为94. 27%，都显著高于普通白光内镜。
2.胃黏膜肠上皮化生:胃黏膜肠上皮化（gastric intestinal metaplasia，GIM）分为完全肠化和不完全肠化，且不完全GIM进展为胃癌的风险更高［16］。肠化生在ME-NBI中表现为WCE周围白区（white zone，WZ）边缘的蓝白色边界，Uedo等［7］将其报告为浅蓝色嵴（LBC），并认为是415 nm窄带光投射到肠化生刷状缘上引起的反射特性差异。英国胃肠病学会［17］认为，WLE检测GA和GIM的准确性很差，不建议单独使用WLE进行诊断或风险分层。建议将内镜检查升级为高分辨率放大IEE，作为准确检测GA和GM 并进行风险分层的最佳影像学检查方式。Rodriguez-Carrasco等［10］进行荟萃分析评估了NBI对GIM和EGC的诊断价值，发现NBI对胃肠上皮化生的总敏感性和特异性分别为0.79和0.91，在每次活检基础上则分别为0.84和0.95，并认为管状绒毛状腺瘤模式是检测GIM的最准确标志物，无需高放大倍率即可有效评估GIM，且NBI对EGC的总敏感性和特异性分别为0.87和0.97，远远高于白光内镜。
3.胃黏膜异形增生和早期胃癌:胃黏膜异型增生或称胃上皮内瘤变（ gastric intraepithelial neoplasia，GIN），组织学上介于良恶性之间。2019年WHO的新版分类［18］沿用基于Padova国际系统和Vienna系统的二级法将GIN分为低级别（Low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）和高级别（High-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），并强调细胞学上轻度异型，结构复杂（如腺体大小和形态异型）的情况应归为高级别。该分类方法具有相对更高的可重复性和临床意义。LGIN对应于轻度和中度胃发育不良，而HGIN对应于严重胃发育不良和原位癌。不同分级的异型增生进展成胃癌的风险不同，治疗策略也有差异，低级别需定期内镜监测，高级别需及时内镜切除，并警惕活检病理低估胃部病变的情况发生。
胃黏膜异形增生和早期胃癌的WLE检测十分困难，缺乏明确的内镜特征表现。而M-NBI在EGC诊断中的很多描述具有实用性，有助于对GIN和EGC的发现。有研究提出在内镜下的黑棘皮病外观（endoscopic acanthosis nigricans appearance，EANA）是在ME-NBI下识别LGIN的一项具有高准确性的辅助指标［19］。在ME-NBI图像中，若存在可识别出的DL，或存在EANA或Sakaki分类的IV-VI型凹陷型病变或规则的WOS和CO，则可将胃浅表病变标记为LGIN。影响LGIN诊断结果的有年龄较大、病灶>10 mm、溃疡性病变和幽门螺杆菌阳性（P<0.05）［20-21］。然而，内镜下EGC和LGIN的诊断需要丰富的经验和临床实践，这是许多内镜医生所缺乏的。
在针对早期胃癌的M-NBI发现中，Doyama等［22］称存在于上皮内微血管下方的<1 mm的白色球形病变为白球外观（white globe appearance，WGA）。WGA反映了腺内坏死碎片，其存在意味着具有腺体结构。也就是说，WGA存在于具有分化成分的癌症中，而在未分化型EGC中不存在， EGC、低级别腺瘤和非癌性病变中的WGA患病率分别为20%、0和2.5%［22］，因此，WGA的存在可以区分分化型胃癌和非癌性病变，例如低级别腺瘤和胃炎。
WOS作为一种白色物质，它遮盖了存在于黏膜表层的上皮下MV，在使用窄带成像的放大内镜检查中可清晰显示，通常存在于慢性胃炎黏膜的肠化生部位和具有肠表型的胃上皮肿瘤（腺瘤或癌症）中［7-9］。更具体地说，癌性病变具有不规则的WOS，而低度腺瘤性病变具有规则的 WOS，可作为分化型癌症的指标［8］。
M-NBI对胃癌组织病理类型的推断有重要作用。据报道，病理检查中显示乳头状腺癌比管状腺癌更具生物学侵袭性，需要内镜医师给予更多的关注。然而，使用传统的内镜检查方法难以准确诊断乳头状腺癌。Kanemitsu等［23］报道了在M-NBI使用中发现的乳头状腺癌的特征性表现，发现在介入部浅表上皮下有圆形MCE包围的血管存在，他们将这一特征性表现命名为“上皮环内血管（vessels within epithelial circle，VEC）模式”，并称这种模式是分化型癌症的特征。此外，在大约四分之一的VEC型阳性早期胃癌中，存在未分化型癌症和/或黏膜下浸润共存，这表明在放大内镜检查中观察到的VEC模式可以作为高级别恶性肿瘤的标志物［23-24］。虽然观察到的VEC模式本身并不表示癌，但在癌变区域观察到的VEC模式是腺癌状结构的标志物［25］。所以胃分化型癌M-NBI观察下的特征性表现包含WGA、WOS、环形血管（VEC）模式，见到此类特征性表现可判断为EGC。
图像增强内镜（IEE）的出现提高了内镜的性能，内镜医师能够越来越多地依赖于内镜下的影像学进行诊断，减少多次诊断性活检的不便性［26］。Tamura等［27］使用C-WLI和C-WLI+M-NBI分别诊断了肿瘤大小（≥20 mm或<20 mm）、形状（凹陷或非凹陷）和颜色（红色或非红色）相匹配的共100 例腺瘤或癌症，结果显示C-WLI+M-NBI对癌症诊断的敏感性（79.9% vs. 71.6%）、阴性预测值（65.2% vs. 60.1%）都显著高于单纯的C-WLI ，而特异性、准确性和阳性预测值没有显着差异。据在中国进行的一项多中心随机平行对照试验结果表明，在光学检查中全程使用ME-IEE对于早期胃癌和癌前病变的诊断更有效，相比于仅在需要时使用ME-IEE和仅单独使用WLE两种模式具有更高的检出率和阳性预测值，是普通人群筛查上消化道肿瘤的优选［28］。与低度细胞异型相比，高度细胞学或结构异型更常被诊断为IMVP或IMSP，IMVP和IMSP与高度细胞学和结构异型相关。因此，M-NBI可以通过关注IMVP和IMSP来更及时、更有效地诊断癌症，有助于减少癌症的诊断不足。当M- NBI发现提示癌症时，即使仅C-WLI发现不提示癌症，也应考虑切除。但由于M- NBI的敏感性相对于C-WLI提高不多，表明依靠其的诊断还是具有局限性，即便对于已在M-NBI下诊断为腺瘤的患者，也可能需要定期随访。近年来，日本Olympus公司已经发布了能够放大520倍并可以评价细胞核的细胞内镜。Luo等［29］首次研发出BLE下可视化血管生成诊断EGC的探针，也在分子影像学水平上为EGC的诊断提供了更多可能。在徐永辉等人根据活检病理结果与放大色素内镜诊断结果的研究中，放大色素内镜对早期胃癌诊断准确率为83.3%，特异度为99.5%，表明放大色素内镜对慢性早期胃癌的诊断也具有较高的准确率和特异性［30］。但色素内镜需要用特殊试剂染色，目前结晶紫染色后再放大被认为是最准确的，但是这种技术的检查时间更长，且结晶紫染色需要时间和精力来制备试剂，这给医疗机构带来了不便。此外，龙胆紫还具有潜在致癌性，日本胃肠镜学会仅建议在特殊情况下使用结晶紫染色方法［31］。因此，图像增强放大内窥镜的易操作性也使得其诊断价值越来越高。未来，随着内镜的进一步发展，放大内镜将更接近病理诊断，光学活检可能成为未来临床决策的金标准。
三、图像增强放大内镜联合AI技术的诊断价值
图像增强放大内镜的发展大大优化了内镜筛查和诊断胃部病变的步骤，同时，随着卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）在深度学习领域的发展，人工智能（artificial intelligence，AI）在医学影像方面也取得了前所未有的突破。当前用于诊断胃部病变的AI技术具有很高的假阳性/阴性率［32］，这可能的原因是缺乏诊断模式的标准化。有研究者将AI技术应用于M-NBI模式下EGC的诊断，提出名为ENDOANGEL-ME的深度学习系统，准确率达到了令人满意的83.67%［33］。CNN系统和M-NBI的结合在早期胃癌的诊断中显示出高准确性、敏感性和特异性，这可以在未来实践中为内镜医师提供辅助诊断和减少早期诊断错误的能力［34］。内镜图像的计算机辅助模式识别（computer-aided diagnosis，CAD）可利用ME-NBI视频来诊断EGC，整体性能较高［35］，且已经用于诊断胃癌的浸润深度。Nagao等［36］使用最先进的ResNet50CNN架构开发出基于图像预测胃癌侵入深度的系统，准确率高达94.5%。基于上海多中心研究开发出的CAD系统，该系统基于深度学习，由负责诊断的CNN1和负责病变分割和定位的CNN2组成，用于诊断和鉴别疑似浅表病变患者的胃肿瘤病变（包括LGIN和EGC）。弥补以往大多数CAD系统都是为EGC的诊断而开发从而缺少LGIN诊断的不足［37］。然而，当使用AI进行浸润深度诊断时，区分表面凹陷型和分化型黏膜内癌与胃炎仍然是一个挑战，而确定浸润深度的诊断准确性在很大程度上受其组织学特征的影响［38］。例如，Yoon等［39］开发的系统对分化型肿瘤的准确率为77.1%，而对未分化型肿瘤的准确率为65.5%。总而言之，AI在胃肠病学中的应用还处于起步阶段，还未进行任何临床实验的尝试。在不久的将来，人工智能和复杂的神经网络可能在内镜中具有更广泛的应用前景。
四、结语
使用图像增强放大内镜对胃癌前病变和早期胃癌的诊断有重要的临床价值和良好的应用前景，已成为筛查和详细检查的必备程序；多种新兴内镜技术，如窄带成像放大内镜、蓝激光成像放大内镜、色素放大内镜和AI辅助内镜等的出现有助于内镜医师获取更多病灶的特征信息，指导靶向活检，提高癌前病变诊断水平，进而评估罹患胃癌的风险，最终筛选出胃癌高危患者并及时干预。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突
参考文献（略）
胡陈玥, 葛贤秀, 邓雪婷, 等. 图像增强放大内镜诊断胃癌前病变及早期胃癌［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志，2024，11（1）: 47-51.
