CKD 患者代谢性酸中毒的核心课程（AJKD）

病例：一位45岁患有慢性肾病（CKD）3期、2型糖尿病和高血压的女性患者来诊所进行常规随访。在过去一年中，她的估算肾小球滤过率（eGFR）为38至43 mL/min/1.73 m²。她每天服用20 mg的赖诺普利和12.5 mg的氯噻酮。最近两次随访中，她的血清总二氧化碳（tCO₂）浓度分别为19和21 mEq/L，最近一次血清钾浓度为5.2 mEq/L。

问题1：关于低tCO₂的最适当的下一步措施是什么？ 

a) 增加氯噻酮的剂量
b) 测量尿液pH值
c) 获取动脉或静脉血气
d) 开始口服碳酸氢钠治疗
e) 停止赖诺普利治疗

答案详见以下内容。

代谢性酸中毒是肾功能下降的最早并发症之一。里程碑式的研究表明，CKD中肾脏排酸功能受损会导致代谢性酸中毒，进而对骨矿物质含量产生不利影响并促进骨骼肌的分解。最近的观察性研究发现，代谢性酸中毒是CKD进展和死亡的危险因素。在过去的十年中，几项主要针对高血压性CKD的小规模研究表明，通过碱性治疗纠正代谢性酸中毒可保护GFR。然而，尚缺乏大型临床试验的有力证据表明代谢性酸中毒的治疗能保护骨骼、肌肉和肾脏健康。有新的证据表明，碱性治疗可能在血清tCO₂浓度正常的CKD患者中通过减轻肾脏适应性反应来保护GFR，尽管这些适应性反应在维持正常tCO₂浓度的同时可能促进肾脏损害。如果这一点属实，将导致CKD碱性治疗的处方方式出现重大转变。

这篇核心课程文章回顾了关于肾脏酸碱平衡调节、代谢性酸中毒在CKD中的发病机制、危险因素、诊断和管理的既定及新兴概念。

关于问题1，临床实践指南建议在CKD中血清tCO₂浓度< 22 mEq/L时应使用碱性治疗来治疗代谢性酸中毒。鉴于患者的tCO₂浓度持续偏低并伴有轻度高钾血症，治疗代谢性酸中毒是适当的。由于患者患有CKD，可合理假设低tCO₂浓度代表代谢性酸中毒，因此无需进行动脉或静脉血气分析。尿液pH值并不是判断低tCO₂浓度时是否存在代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒的可靠指标。尽管赖诺普利可能会导致轻度高钾血症和低tCO₂浓度，但通过碱性治疗纠正代谢性酸中毒可能会降低血清钾浓度，并允许继续使用该血管紧张素转换酶抑制剂。利尿剂不应仅用于增加血清tCO₂浓度。因此，正确答案是(d)。

酸碱调节概述

问题2：肾脏在应对酸负荷时通过何种主要机制来增加酸的排泄？ 

a) 增加游离氢离子 (H+) 的排泄
b) 增加滤过的碳酸氢盐的重吸收
c) 增加尿液中铵离子 (NH₄⁺) 的排泄
d) 增加尿液中可滴定酸的排泄

答案请见以下内容。

维持正常pH值是一个至关重要且受到严格调控的生理过程。在稳态下，肺每天排出约15摩尔的CO₂（由细胞呼吸产生），而肾脏每天排出50至100 mEq的H+（约1 mEq/kg/d）。这些非挥发性酸（也称为固定酸）主要来自饮食，也有部分来自内源性产生的有机酸，通过尿液以铵离子 (NH₄⁺) 和可滴定酸的形式排出。这些由肺和肾脏之间高度协调的过程的净效应是，在稳态下以及在遇到酸或碱过多的情况下，维持动脉pH值接近7.40。尽管全面讨论酸碱调节超出了本文的范围，但关于肾脏酸排泄的一些关键点值得注意。

铵离子 (NH₄⁺)

肾脏应对酸负荷的主要适应性反应是增加尿液中的NH₄⁺排泄（见图1）。尿液中的NH₄⁺并非来自系统循环，而是主要在近曲小管细胞中通过系统性来源的谷氨酰胺产生。近曲小管细胞的新陈代谢将谷氨酰胺转化为谷氨酸，然后转化为α-酮戊二酸，生成2个NH₄⁺和2个碳酸氢盐 (HCO₃⁻) 离子；后者随后输送到系统循环中。生成的NH₄⁺必须被排出体外，否则将在肝脏中代谢成尿素，消耗2个碳酸氢盐离子。

在近曲小管细胞中产生的NH₄⁺通过顶端钠 (Na+)/氢 (H+) 交换蛋白 (NHE3) 代替H+进入尿液空间，或通过平行的H+（通过顶端ATP酶质子泵 [H+-ATP酶]）和氨 (NH₃) 转运进入尿液。在髓袢粗升支，NH₄⁺主要通过顶端钠/钾/氯 (Na+/K+/2Cl⁻) 共转运蛋白NKCC2替代钾离子 (K+) 进入细胞。NH₄⁺主要通过基底侧Na+/H+交换蛋白NHE4替代H+进入间质。在间质中，NH₄⁺可与高阴离子的硫酸脂类可逆结合，而硫酸脂在内髓的表达量高于皮质，从而在间质中形成NH₄⁺的浓度梯度。

在集合管中，NH₃和H+以平行方式分泌到尿液空间，并重新结合形成NH₄⁺。这一段中NH₃进入尿液空间的转运过程过去被认为主要通过简单扩散进行。尽管这种说法在一定程度上成立，但在插入细胞中已发现Rhbg和Rhcg两种NH₃特异性运输蛋白（Rhesus糖蛋白），它们是NH₃跨集合管转运的主要途径。

图1 酸负荷在健康个体中增加尿液中的氨和可滴定酸的排泄；然而，氨的排泄增加更为显著。

NH₃缓冲系统的酸解离常数（pKa为9.2）远高于尿液pH值，这表面上意味着NH₃可能不是一种特别有效的尿液缓冲剂。然而，与系统循环中维持恒定pH至关重要不同，NH₃缓冲系统的目的在于在保持低游离[H+]（氢离子浓度）的同时排出H+，而不是维持尿液pH的稳定。NH₃缓冲系统的高pKa达成了这一目标，确保绝大部分NH₃被质子化。例如，当尿液pH为6.2时，NH₄⁺与NH₃的比例为1000:1。这一净效果是H+被结合以便排出，同时游离[H+]保持低水平，从而允许继续分泌H+来结合其他尿液缓冲剂。

可滴定酸
与NH₄⁺不同，尿液中的可滴定缓冲剂主要通过肾小球滤过从系统循环中获得，少部分通过小管分泌，因此比NH₄⁺更不适应酸负荷（见图1）。有效的可滴定缓冲剂具有接近尿液pH生理范围的pKa值，并在其沿肾单位的传输过程中与分泌的H+结合。主要的可滴定缓冲剂是磷酸氢盐 (HPO₄²⁻)，其约占可滴定酸排泄的90%（以二氢磷酸盐 [H₂PO₄⁻] 的形式）。HPO₄²⁻/H₂PO₄⁻的pKa为6.8，约为近曲小管管液的pH值。因此，滤过的磷酸盐在离开近曲小管时有一半是二氢磷酸盐。在较低的尿液pH（即≤5.5）下，几乎所有磷酸盐均被质子化，且具有更低pKa的其他缓冲剂，如尿酸（pKa为5.4）和肌酐（pKa为5.0），也会参与可滴定酸的排泄。

净酸排泄
尿液中NH₄⁺和可滴定酸排泄之和即为总酸排泄。在稳态下，NH₄⁺约占总酸排泄的60%。净酸排泄（NAE）公式考虑到任何可能排出的碳酸氢盐（NAE = NH₄⁺ + 可滴定酸 – HCO₃⁻，单位为mEq/d）。近曲小管重吸收了85%的滤过碳酸氢盐，其余部分几乎全部在后续肾单位节段中被重吸收。当尿液pH<6.5时，尿液中的碳酸氢盐浓度可忽略不计。因此，如果尿液pH<6.5，尿液中的碳酸氢盐可从NAE公式中去除。此外，即使在低pH下，游离[H+]也非常微小（在pH 5.0时约为10 μmol/L），相较于尿液中的NH₄⁺和可滴定酸的毫摩尔量级而言非常少。因此，游离H+对肾脏酸排泄的贡献很小，未包含在NAE公式中。

关于问题2的解释: 尽管可滴定酸的排泄在一定程度上随着酸负荷的增加而增加，但尿液中的铵离子 (NH₄⁺) 排泄增幅更为显著。游离H+的排泄可能有所增加，但与以铵离子和可滴定酸形式排出的H+数量相比，尿液中游离H+的浓度极小。在稳态下，大部分滤过的碳酸氢盐会被重吸收。因此，增加滤过碳酸氢盐的重吸收并不是肾脏对酸负荷的主要适应反应，尽管酸负荷会增加近曲小管中的氨生成，从而产生细胞内碳酸氢盐。因此，细胞内生成的碳酸氢盐通过近曲小管基底侧膜的转运也增加了。因此，正确答案为(c)。

CKD中的代谢性酸中毒发病机制代谢性酸中毒的发生取决于两个关键因素：肾脏的排酸能力和每日的内源性和外源性酸负荷。在CKD中，当肾脏无法排出酸负荷时会导致代谢性酸中毒，进而引起H+的正平衡和低tCO₂浓度（见图2）。在正常情况下，每日的酸负荷主要由饮食成分代谢为H+和碱来决定。H+来源于富含动物蛋白的含硫氨基酸（如蛋氨酸和半胱氨酸），以及其他氨基酸（如赖氨酸、精氨酸和组氨酸）。碱则来源于其他氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸）和有机阴离子（如柠檬酸盐），后者在水果和蔬菜中丰富。大多数饮食由于低水果和蔬菜的摄入而呈现净产酸性。个体间和个体内的饮食摄入差异会导致显著变异，但一般而言，每日的非挥发性酸负荷约为50至100 mEq/d，通过减少膳食蛋白或增加水果和蔬菜摄入来减少膳食酸负荷，可以提高CKD患者的tCO₂水平。

图2 使用氯化铵 (NH₄Cl) 进行4天的酸负荷在健康人群中增加了尿液中的铵离子 (NH₄⁺) 排泄，从而维持血清总二氧化碳 (tCO₂) 水平在正常范围内。而在慢性肾病 (CKD) 中，铵离子排泄未能增加，导致了代谢性酸中毒。

在CKD中发展代谢性酸中毒的第二个关键因素是肾脏的排酸能力。尽管代谢性酸中毒可以在CKD的各个阶段观察到，但当eGFR降至<40 mL/min/1.73 m²时，代谢性酸中毒的风险增加。这是因为在CKD的早期阶段，剩余肾单位的氨生成增加，以补偿肾单位的丧失。这种每个肾单位的氨排泄的代偿性增加足以排出固定的酸负荷，并在早期CKD中维持正常的酸碱平衡。然而，随着肾功能恶化和肾小管间质病变的进展，这种代偿性反应不足，导致正酸平衡和代谢性酸中毒。

图3 显示了CKD患者群体中每日酸负荷与肾脏排酸之间的相互作用，这些患者的eGFR均≥20 mL/min/1.73 m²。随着eGFR的降低，净酸排泄（NAE）减少，而每日酸负荷（在此表示为内源性酸生成净值）在整个eGFR范围内保持一致。这导致了正的H+平衡和逐渐降低的血清tCO₂浓度（见图3）。需要注意的是，NAE的减少主要是由于铵离子排泄的减少。即使控制了eGFR、膳食酸负荷及其他潜在混杂因素，尿铵排泄的减少仍与代谢性酸中毒发生风险的增加有关。然而，可滴定酸排泄在eGFR严重下降之前（即<15 mL/min/1.73 m²）不会显著改变。可滴定酸排泄的保持似乎与尿液磷酸盐处理有关，因为磷酸盐是主要的可滴定缓冲剂。这些因素包括在晚期CKD中血清磷酸盐浓度增加导致的尿液磷酸盐水平升高、每个肾单位的磷酸盐负荷增加、成纤维细胞生长因子23（FGF-23）水平升高导致的尿磷重吸收减少，以及代谢性酸中毒诱导的近端磷酸盐重吸收减少。因此，输送到集合管的尿磷量维持在足够缓冲插入细胞分泌的H+的水平。

CKD中观察到的铵排泄减少是多因素引起的，包括肾单位数量减少、近曲小管细胞对谷氨酰胺的摄取受损、肾脏间质中的NH₃浓度梯度降低以及集合管跨膜NH₃分泌受损。在CKD中远端H+分泌似乎并未受损，因此NH₃捕获受损似乎并不能解释铵排泄的减少。

图3 显示了在较低的测得的肾小球滤过率（mGFR）下，尿液中的（B）铵离子、（C）可滴定酸及因此而产生的（D）净酸排泄（NAE）均降低。然而，（E）内源性酸生成净值（NEAP）基本保持不变。（F）在GFR较低时的正酸平衡导致了（A）血清总二氧化碳（tCO₂）浓度的降低。

在CKD中代谢性酸中毒的发生诊断
CKD患者通常在血清tCO₂浓度持续低于22 mEq/L时被诊断为代谢性酸中毒，tCO₂浓度代表了碳酸氢盐浓度。低tCO₂浓度也可能出现在呼吸性碱中毒中，因此区别此酸碱失衡与代谢性酸中毒需要测量系统pH和Pco₂，最好使用动脉血样。然而，CKD患者中低tCO₂的血气分析很少进行，门诊中也不易获得，并且在大多数情况下不需要。考虑到肾脏排出非挥发性酸的重要性，CKD患者在低tCO₂浓度下可以假定诊断为代谢性酸中毒，而无需进行血气分析。如果患者有慢性呼吸性碱中毒的风险因素（如肝脏或心肺疾病，或高海拔居住），或者在碱性治疗后血清tCO₂浓度未能恢复正常，则血气分析可能有帮助。尿液pH通常没有帮助，因为游离[H+]受尿液缓冲剂的影响。大多数CKD患者的代谢性酸中毒表现为正常血清阴离子间隙；除非eGFR非常低（即<15 mL/min/1.73 m²），阴离子间隙通常不会增加，因为这时磷酸盐、硫酸盐和其他阴离子的积累才会明显。然而，低蛋白血症对阴离子间隙的影响应考虑，以避免忽略阴离子间隙的微小增加。

重要的是，临床实验室报告的正常tCO₂浓度范围差异较大。美国的一项对66个临床实验室的调查显示，tCO₂的下限范围为18至25 mEq/L，而上限为26至35 mEq/L。这些正常范围的宽泛差异原因不明，且其中许多范围明显超出预期的正常范围（23至30 mEq/L）。因此，应使用22 mEq/L的阈值来诊断CKD中的代谢性酸中毒，而不是临床实验室的下限。对于居住在高海拔地区的个体，可以考虑较低的阈值。

CKD中代谢性酸中毒的发病率和风险因素
问题3：在之前提到的患者中，以下哪一项是代谢性酸中毒的最强风险因素？ 

a) 糖尿病
b) 高钾血症
c) eGFR降低
d) 使用氯噻酮
e) 使用赖诺普利

大多数非透析依赖的CKD患者没有代谢性酸中毒，因为肾脏氨的生成和骨缓冲有代偿作用。然而，15%的CKD患者患有代谢性酸中毒，且随着CKD进展，发病率增加。例如，在慢性肾功能不全队列（CRIC）研究中，2期CKD患者的代谢性酸中毒发病率为7%，3期为13%，4期为37%。

eGFR降低是代谢性酸中毒最重要的风险因素（见表1），特别是在eGFR降至<40 mL/min/1.73 m²时。例如，4期CKD患者患代谢性酸中毒的可能性是2期患者的7倍，3期患者则是2倍。尽管eGFR和铵排泄密切相关，但在非洲裔美国人肾脏病和高血压研究（AASK）参与者中，即使控制了eGFR和其他潜在混杂因素，铵排泄<15 mEq/d时，代谢性酸中毒的发生风险仍然增加2.5倍。因此，在tCO₂正常的患者中量化铵排泄可能有助于识别代谢性酸中毒的高风险个体。酸性饮食或低碱性饮食也会增加代谢性酸中毒的风险。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂通过减弱醛固酮介导的酸分泌来降低血清tCO₂浓度。高钾血症独立于RAAS抑制作用降低血清tCO₂浓度，是通过减少肾脏NH₃生成实现的。

表1 CKD中代谢性酸中毒的风险因素

• GFR降低

• 高钾血症

• 尿液排酸减少

• 蛋白尿

• 吸烟

• 贫血

• 较高的血清白蛋白浓度

• 未使用利尿剂

• ACE抑制剂/ARB的使用

考虑到问题3，CKD的严重程度（即eGFR水平）是CKD中代谢性酸中毒的最重要风险因素。一些研究发现糖尿病患者的代谢性酸中毒风险较高，但并非所有研究结果一致。高钾血症以及使用ACE抑制剂或ARB是代谢性酸中毒的风险因素，但eGFR是比这些因素更强的风险因素。利尿剂往往会增加血清tCO₂浓度，且与较低的代谢性酸中毒可能性相关。因此，正确答案是(c)。

图4 慢性肾病（CKD）中酸介导的肾小管间质纤维化的机制。缩写：ET-A，内皮素-A；ET-B，内皮素-B；NH₄⁺，铵离子；RAS，肾素-血管紧张素系统。

酸碱失衡在CKD中的适应性反应与肾损伤
另一种帮助维持正常tCO₂浓度和pH的适应性反应是上调系统和肾脏的内皮素1（ET-1）水平。ET-1通过刺激近端和远端Na+/H+交换来增强酸的排泄，减少一氧化氮介导的远端碳酸氢盐分泌，并触发肾上腺醛固酮的释放以促进H+-ATP酶的活性。然而，ET-1是一种强效的全身性和肾内血管收缩剂，会导致炎症、氧化应激和肾脏细胞外基质的积累。因此，ET-1水平的代偿性增加，虽然有助于酸的排泄，但也促进了肾小管间质纤维化。

血管紧张素II 也是一种强效的血管收缩剂，能够促进肾小管间质纤维化，似乎也对酸介导的肾损伤有影响。例如，在部分切除肾脏的动物模型中，尽管tCO₂浓度正常，但间质中酸性物质的积累导致血管紧张素II水平增加，对这些动物进行碱性治疗发现可以降低血管紧张素II水平并保持GFR。间质酸积累可能还通过刺激肾脏内炎症、胰岛素抵抗和氧化应激而加剧肾损伤。

通过这种方式，肾脏NH₃生成、ET-1和RAAS活动的代偿性上调虽然有助于维持系统tCO₂和pH，但却会进一步加重肾损伤。许多纵向观察性研究（但并非全部）发现，代谢性酸中毒与较高的eGFR下降风险和终末期肾病相关。由于这些代偿性反应在eGFR降低时有助于维持正常血清tCO₂浓度，因此这些肾损伤的机制可能发生在那些血清tCO₂浓度正常的CKD患者中。换句话说，在许多CKD患者中，即使系统酸碱平衡正常，酸介导的肾损伤也可能正在发生。一些观察性研究报告称，血清碳酸氢盐浓度在约26至28 mEq/L时与CKD进展的风险最低。

代谢性酸中毒对CKD中骨骼和肌肉的影响
骨缓冲是对酸过多的一种重要反应，无论是在明显的代谢性酸中毒或高酸性饮食的情况下。骨缓冲会导致高钙尿、负钙平衡和骨矿物质含量的丢失。体内研究表明，细胞外酸化增加破骨细胞活性并抑制成骨细胞活性。这些影响导致有肾病和无肾病患者的骨矿密度降低。

例如，在一项涉及超过1000名65岁以上白人女性的前瞻性观察队列研究中，动物蛋白与植物蛋白摄入比例最高的五分之一女性，在股骨颈骨质流失率较高，髋部骨折的风险几乎是比例最低女性的4倍。在超过2200名参与健康、老龄化与身体成分（Health ABC）研究的患者中，血清碳酸氢盐浓度（从动脉化的静脉血气测量计算）与髋骨总骨质流失率呈负相关（每减少1 mEq/L的碳酸氢盐浓度，骨质流失率增加0.2%每年）。在CKD中，血清tCO₂浓度与骨矿密度直接相关；然而，在CKD或终末期肾病中，tCO₂浓度与骨折风险的联系尚未确立。

里程碑式的动物研究表明，代谢性酸中毒通过酸化依赖的泛素蛋白连接酶激活刺激骨骼肌蛋白质降解，而在人类中，血清tCO₂浓度与力量、心肺适应性和身体功能下降有关。在1544名Health ABC研究参与者中，碳酸氢盐浓度<23 mEq/L的患者发生功能受限的风险高出58%（功能受限定义为连续两次报告在6个月内行走0.25英里或上10级台阶有困难）。在2675名1999-2002年全国健康与营养检查调查（NHANES）参与者中，血清tCO₂浓度<23 mEq/L者步速较低的可能性增加43%，四头肌力量较低的可能性增加36%（每种结果中的“低”定义为性别特定的最低四分位数）。在1999-2004年参与NHANES的2714名20至49岁参与者中，血清tCO₂浓度<24 mEq/L者的心肺适应性较低（定义为低于按年龄和性别特定的20百分位数）。因此，伴随明显代谢性酸中毒或高酸性饮食负荷的酸过多对肌肉骨骼健康具有不利影响。

代谢性酸中毒与CKD患者的死亡率之间的关系
大规模队列研究的结果发现，代谢性酸中毒也与CKD患者全因死亡率的增加有关。在美国CKD退伍军人中，代谢性酸中毒的患者全因死亡率比血清tCO₂正常的患者高43%。在克利夫兰诊所的CKD患者中，与血清tCO₂正常的患者相比，代谢性酸中毒患者的全因死亡率高23%。在CRIC中，代谢性酸中毒与死亡风险名义上增加（26%）相关，尽管这一结果在统计上并不显著。导致死亡风险增加的原因尚不清楚。由于低tCO₂浓度在eGFR较低的个体中更为常见，而较低的eGFR与心血管疾病相关，因此可以合理推测代谢性酸中毒增加心血管疾病风险。然而，代谢性酸中毒与独立于eGFR的心血管疾病风险增加之间的关联尚未被清楚确定。代谢性酸中毒还与营养不良、炎症和氧化应激相关，这些因素也与死亡率有关。

值得一提的是，几项研究观察到tCO₂水平与死亡率之间呈U形关系。总体而言，tCO₂水平约为26至28 mEq/L时，死亡风险最低。观察性研究结果表明，在CKD中，tCO₂水平≥30 mEq/L与更高的死亡率相关。CKD中较高tCO₂浓度导致死亡风险增加的机制尚不清楚，因为尚不确定这些个体是否患有代谢性碱中毒或伴有代偿性tCO₂增加的原发性呼吸性酸中毒。然而，CRIC参与者中，血清tCO₂水平≥27 mEq/L与66%的心力衰竭发生风险增加相关，可能表明酸碱状态对CKD患者心血管系统的负面影响。因此，这些结果表明，过度高的tCO₂水平可能有害，不应通过碱剂治疗过度提高。

代谢性酸中毒在CKD中的其他并发症
代谢性酸中毒和高钾血症在CKD中常同时出现。这是因为二者可以相互加重。在代谢性酸中毒的反应中，钾（K+）从细胞内向细胞外转移以交换氢离子（H+），增加了血清钾浓度。此外，A型插入细胞通过H+/K+交换器分泌H+以促进酸排泄，伴随钾重吸收。高钾血症本身通过减少肾脏NH₃生成，进而减少酸排泄，促进代谢性酸中毒。

大规模观察性研究发现，在有无CKD的高血压个体中，低tCO₂浓度也与认知功能障碍相关。解释这种关系的机制尚不明确。然而，这表明代谢性酸中毒是CKD中导致认知功能不良的可改变的风险因素。代谢性酸中毒还被认为是蛋白质能量消耗的介质，蛋白质能量消耗是死亡率的风险因素。代谢性酸中毒可能通过酸化依赖的泛素蛋白连接酶激活、促炎性细胞因子的刺激以及胰岛素抵抗的诱导，促进蛋白质能量消耗，而在用口服碱治疗代谢性酸中毒时，胰岛素抵抗似乎有所缓解。

治疗代谢性酸中毒的潜在益处
对肾脏的影响
单中心干预研究的结果表明，通过碱性治疗纠正代谢性酸中毒可以改善CKD中的肾脏结局（见表2）。在一项涉及134名4期或5期CKD患者的随机研究中，碳酸氢钠治疗患者的肌酐清除率下降更少，并且与对照组相比，其终末期肾病的相对风险显著降低（相对风险为0.13；95%置信区间为0.04-0.40）。在另一项针对3期或4期CKD高血压患者并伴有代谢性酸中毒的研究中，服用柠檬酸钠治疗2年后，患者的基于胱抑素C的eGFR较高（27.8 ± 7.4对23.0 ± 6.1 mL/min/1.73 m²），并且研究结束时尿蛋白降低，尽管基线值相似。在另一项涉及80名4期或5期CKD和代谢性酸中毒患者的研究中，12个月内服用碳酸氢钠治疗的患者eGFR减少较少（−2.03 ± 3.39 对 −4.84 ± 5.15 mL/min/1.73 m²）。

表2 CKD中纠正代谢性酸中毒的主要潜在益处和风险
潜在益处

• 降低CKD进展风险

• 增加骨骼肌质量和力量

• 减少骨缓冲，保持骨矿物质

• 如果高钾血症，降低血清钾

潜在风险

• 钠基制剂可能引起液体潴留、血压升高、肺和外周水肿

• 如果碳酸氢盐尿过多，可能导致低钾血症

• 钾基制剂或营养疗法可能引起高钾血症

• 血管钙化

• 肾脏钙化

• 磷酸钙肾结石

碱剂治疗也可以通过减轻维持正常tCO₂浓度的代偿性反应来保护tCO₂浓度正常的CKD患者的肾功能，这些代偿性反应可能会促进肾小管间质纤维化。在一项2期CKD高血压患者的研究中，平均血清tCO₂浓度约为26 mEq/L，接受碳酸氢钠治疗的患者在5年后eGFR较高。同样，在3期CKD血清tCO₂浓度为22至24 mEq/L的高血压患者中，与常规治疗相比，碳酸氢钠或水果和蔬菜的治疗更好地保持了eGFR。

尽管这些结果支持了碱剂治疗可以在CKD患者中保持肾功能的假设，但在得出明确结论之前，仍需大规模临床试验的证据。目前有若干评估碱剂补充对代谢性酸中毒和CKD患者肾功能影响的试验正在进行中，期待这些结果的公布。

对骨骼和肌肉的影响
尽管有充足的证据表明代谢性酸中毒对骨骼和肌肉健康有不良影响，但尚缺乏证据证明代谢性酸中毒的治疗能够改善肌肉骨骼健康。观察表明口服碳酸氢盐治疗可改善肾小管酸中毒患儿的生长，这可能是代谢性酸中毒治疗改善骨骼健康的最佳证据。在一项成人CKD患者研究中，代谢性酸中毒的治疗在3个月内轻微减缓了甲状旁腺激素水平的增加。在Kendrick等人的交叉研究中，碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒对甲状旁腺激素或骨转换标志物水平无影响，但血清磷和FGF-23水平增加。磷和FGF-23水平增加可能令人担忧，因为二者水平的升高与CKD中的心血管风险增加相关。

在无CKD个体（主要是绝经后女性）的研究中，碱剂治疗通过减轻饮食酸介导的骨吸收而降低了尿钙排泄。关于骨骼肌，碳酸氢钠治疗在一项针对20名血清tCO₂浓度为20至24 mEq/L的CKD患者的单臂研究中，改善了坐站时间，但对握力无影响。在de Brito-Ashurst等人的研究中，治疗代谢性酸中毒的个体与对照组相比，在2年内中臂肌围较高，表明肌肉质量增加。这些发现提示治疗代谢性酸中毒在CKD中可改善肌肉骨骼健康，但需要更高质量的证据。

KD中代谢性酸中毒的管理

何时在CKD中开始碱性治疗
对于大多数CKD患者，尤其是血清钾浓度允许并能监测的情况下，即使没有明显的代谢性酸中毒，也建议通过食用水果和蔬菜来进行营养性碱性治疗。在Goraya等的研究中，水果和蔬菜的剂量被计算为抵消个体饮食酸负荷的50%。尽管在临床上难以进行精确计算，这一剂量使水果和蔬菜的摄入量增加约2至4杯/天。

药物治疗
药物治疗应仅针对有代谢性酸中毒的患者。正如前面提到的，碳酸氢钠可能有助于保护tCO₂浓度正常的患者的肾功能，这表明这一干预措施可能更广泛地应用于保护eGFR。然而，由于大规模多中心试验尚未验证这一方法的效果和安全性，当前不应对tCO₂正常的CKD患者提供药物碱性治疗。

一个实际的问题是，是否应该根据单次低tCO₂值启动药物治疗，因为tCO₂浓度可能会因eGFR的变化、伴发疾病以及饮食而波动。因此，在某些情况下，基于单次低tCO₂值启动碱性治疗可能为时过早。药物治疗的启动应综合考虑以下因素：代谢性酸中毒的严重程度、血压及体液状态。代谢性酸中毒伴有高钾血症可能是启动药物治疗最重要的原因，因为该干预可以帮助降低血清钾浓度，从而降低心律失常的风险，并允许继续使用RAAS阻断剂。在其他情况下，可以在几周至几个月后确认tCO₂浓度是否持续低下，再考虑启动碱性治疗。根据代谢性酸中毒的严重程度（例如，tCO₂ ≤ 18 mEq/L），在没有确认的情况下开始药物治疗也是合理的，前提是没有可逆原因，如急性腹泻或急性肾损伤。

图5 展示了作者关于CKD中代谢性酸中毒管理的方法。如果tCO₂浓度为19至21 mEq/L，则在3个月内重新检测该值，如果仍然较低，可以开始碱性治疗。对于tCO₂浓度≤18 mEq/L的患者，在没有短期病因导致tCO₂降低的情况下，可以不加确认直接开始碱性治疗。

图5 展示了作者使用碳酸氢钠（NaHCO₃）管理慢性肾病中的慢性代谢性酸中毒（MA）的方法。如果总二氧化碳（tCO₂）浓度超过26 mEq/L，则应减少NaHCO₃剂量。图中显示了HCO₃⁻的剂量（单位：mEq/天）；基于柠檬酸盐的配方剂量可以参考这些数值进行估算。

CKD 代谢性酸中毒的治疗

在 CKD 代谢性酸中毒的管理中，应考虑饮食策略。这可以包括减少产酸和增加产碱食物和饮料的综合方法。除了提供碱之外，水果和蔬菜中的钾、纤维和其他营养素可能对 CKD 有益。如果建议食用水果和蔬菜，血清钾浓度应 < 4.5 mEq/L，并应密切监测。减少饮食蛋白质也会增加血清 tCO2 浓度，可以将其纳入饮食建议中。可以考虑减少其他产酸食物（如谷物和奶酪）的摄入量。考虑到收集详细饮食史所需的时间、这些饮食建议的复杂性及其对钾、磷酸盐和蛋白质平衡的影响，如果建议饮食策略，肾脏营养专家应该密切参与。图 6 显示了常见食物的潜在肾脏酸负荷，可用于帮助患者提供咨询。

图6 显示了常见食物每100克的预计潜在肾酸负荷（PRAL）。

CKD中代谢性酸中毒的治疗管理

当饮食调整无效或不适用时，启动药物治疗
当饮食调整无效、不适用（例如高钾血症）或患者可能难以坚持时，应考虑药物治疗。可以使用基于钠或钾的制剂；但应避免使用钾基制剂，除非患者有低钾血症。表1 列出了常用碱化剂的特点。尽管柠檬酸盐基的制剂可能会增加铝吸收，但只要不使用含铝的结合剂，这种影响可能并不成安全问题。与柠檬酸盐制剂相比，碳酸氢钠价格更低，应在考虑可能的胃肠道不耐受或其他副作用以及血清tCO₂浓度的情况下进行剂量调整。对于血清tCO₂浓度为19至21 mEq/L的患者，合理的初始剂量为650 mg，每天两次。对于血清tCO₂浓度≤18 mEq/L的患者，可以考虑1300 mg，每天两次。一些患者更喜欢在水中溶解市售的碳酸氢钠粉（即小苏打）代替片剂。1/8茶匙的碳酸氢钠粉相当于650 mg片剂的碳酸氢盐含量，应溶解在约8至12盎司水中。必须让患者明白计量单位是茶匙而非汤匙。对于一些患者而言，碳酸氢钠片剂或粉末在水或其他液体中的口味不佳，部分患者可能会偏爱其中一种形式。小苏打也可以与食物混合以增加适口性。

此表经国家肾脏基金会许可，改编自Raphael（Am J Kidney Dis. 2016;67(4):696-702）。

治疗注意事项
剂量调整
尽管指南建议将血清tCO₂浓度保持在≥22 mEq/L，理想的目标可能在24至26 mEq/L之间。在de Brito-Ashurst等和Phisitkul等研究中，tCO₂浓度达到平均约24 mEq/L，与代谢性酸中毒治疗对eGFR有益的效果相关。另外，数项观察性研究发现，tCO₂浓度在26至28 mEq/L时与较好的肾脏结局和生存率相关。然而，CRIC研究的结果表明，tCO₂ > 26 mEq/L与心力衰竭风险增加相关，在其他研究中，tCO₂≥30 mEq/L则与死亡风险增加相关。因此，瞄准>26 mEq/L的tCO₂水平可能并不必要。这些观察结果为在CKD中考虑将血清tCO₂目标设定为24至26 mEq/L奠定了基础（见图7）。

图7 阐述了在慢性肾病（CKD）中将血清总二氧化碳（tCO₂）浓度设定为24至26 mEq/L的合理性。CKD中最优的血清碳酸氢盐浓度尚不明确。tCO₂水平<22 mEq/L与骨脱矿、骨骼肌分解、CKD进展和死亡率增加相关，而tCO₂水平>26 mEq/L与心力衰竭发生风险增加相关，tCO₂≥30 mEq/L则与更高的死亡率相关。将目标设定在正常范围以上可能会导致肾脏和心血管钙化的风险增加。

药物碱性治疗的并发症
钠基碱剂的主要顾虑是液体潴留、血压升高及外周和肺部水肿（见表2）。迄今为止，CKD小规模研究的结果显示碳酸氢钠/柠檬酸钠治疗组和对照组在血压、体重及心力衰竭住院率方面差异不显著。这并非完全意外，因为钠相关的液体潴留在钠伴随氯离子时更为显著，而非其他阴离子。尽管机制复杂多样，高氯血症通过肾小球管反馈引起肾血管收缩，导致GFR降低，进而增加钠和水的重吸收。

碱剂治疗可能在发生碳酸氢盐尿的情况下引发低钾血症。钾基制剂可能在CKD中引起高钾血症，但如果患者有低钾血症，钾基制剂是可用的。因此，密切监测血钾水平是必要的。若发生碱中毒，则可能出现离子化低钙血症；增加尿液pH值在理论上可能引发磷酸钙结石，但CKD碱剂治疗的临床试验中并未报告此现象。这可能是由于纠正代谢性酸中毒减少了近端柠檬酸盐的重吸收（代谢性酸中毒时柠檬酸盐重吸收增加），且较高的尿液柠檬酸盐水平有助于防止羟基磷灰石形成。

一些患者服用碳酸氢钠时会出现胃肠道副作用。碳酸氢钠摄入后胃破裂极为罕见，但可能危及生命。原因可能是摄入后CO₂气体产生与胃内容物相结合导致胃内压升高。因此，应空腹服用碳酸氢钠，且不要一次服用每日总剂量。胃胀气和打嗝是常见的胃肠道副作用，如果这些症状影响依从性，可以考虑改用柠檬酸钠。部分国家有肠溶碳酸氢钠制剂，可将碳酸氢盐递送至肠道吸收，有助于减少上述症状。

有理论指出，纠正代谢性酸中毒可能会在人体中促进血管和肾脏钙化。在用碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒的尿毒症动物中，血管钙化显著增加，而未经治疗的尿毒症动物血管钙化水平与健康动物相似。这提示代谢性酸中毒有保护作用，而纠正代谢性酸中毒可能会引发CKD中的血管钙化。在高磷饮食的尿毒症动物中，代谢性酸中毒还可预防肾钙化；因此，若患者伴有高磷血症，可适当考虑不进行碱性治疗。这些理论上的潜在并发症在大规模临床试验中尚未得到充分评估。

当血清tCO₂未正常化或恶化时的处理
若治疗几个月后tCO₂浓度仍<22 mEq/L，应考虑依从性差和耐受性差，尤其是胃肠道不耐受。若服药数量影响依从性，可尝试将碳酸氢钠粉末溶于水中；若服用碳酸氢钠出现胃肠道不适，可尝试柠檬酸盐制剂。详细的饮食史有助于评估饮食酸负荷，因为某些药物（如盐酸司维拉姆）含有酸当量，基于碱的替代品（如碳酸司维拉姆）值得考虑。

急性疾病（无论是否伴随eGFR降低）可能在服用碱剂治疗的患者中使血清tCO₂浓度恶化。询问近期病史，尤其是腹泻病史，可能有助于指导临床决策。

总结
代谢性酸中毒是CKD中常见的并发症，与多种临床重要的不良结果相关，包括CKD进展、死亡率增加和肌肉骨骼健康受损。尽管已有百年关于代谢性酸中毒是CKD并发症的知识，但尚缺乏有力证据表明纠正代谢性酸中毒对患者有益。小规模研究结果支持代谢性酸中毒的治疗有助于保持肾功能和改善肌肉骨骼健康。虽然药物治疗被认为是安全的，但纠正代谢性酸中毒的潜在风险也不容忽视。大规模临床试验亟需开展，以确定碱剂治疗在CKD中的有效性和安全性。

原文链接：

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(19)30168-4/fulltext