【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：为什么有些人面对美食总是难以说“不”？在肥胖症治疗的临床困境中，科学家们一直在探索大脑如何调控我们的食欲。一项突破性研究揭开了大脑中瘦素与食欲之间的神秘对话，不仅揭示了瘦素在大脑中的新作用机制，还发现了调控食欲的新神经通路。
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瘦素与食欲调控的神经机制，揭示DRN-ARC新途径
在中枢神经系统中，瘦素（Leptin）通过其受体（LepRs）在调节能量平衡和饮食行为中扮演着关键角色。尽管下丘脑被认为是瘦素信号的主要整合中枢，对于其在其他脑区的作用理解相对有限。特别是瘦素在中缝背核（DRN）中的潜在作用及其与5-HT系统如何相互作用，构成了当前研究的一个重要空白。DRN作为中枢5-HT的主要来源，其在调节情绪和食欲中的作用已被广泛认可，但瘦素如何通过这一脑区影响食物摄入的机制尚不明确。
5-HT系统在食欲控制中的作用是多维度的，其在下丘脑的特定神经元群体中与瘦素受体共表达，提示了两者可能在分子和细胞水平上相互作用。然而，瘦素和5-HT系统在整体生理过程中如何整合，尤其是在DRN这一脑区中如何协调工作以影响食物摄入，是当前研究中的一个挑战。此外，瘦素对5-HT神经元的直接影响及其在行为层面的效应尚未被充分解析。
2024年8月，美国糖尿病协会（ADA）官方期刊Diabetes发表的一篇题为“瘦素激活中缝背神经元抑制摄食行为”的研究有望填补这片空白。这项研究提出了一个创新的假设：瘦素可能通过激活DRN中表达LepRs的5-HT能神经元来控制食物摄入。通过综合运用神经示踪、药理学、光遗传学和活体微透析等技术，研究揭示了瘦素在DRN中的细胞类型特异性作用，并探索其对5-HT系统的影响，以及这一作用如何通过DRN至ARC的神经通路影响食物摄入。
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多模态实验策略，探究瘦素对DRN神经元的调控作用
本研究是一项多模态实验研究，旨在探究瘦素如何通过激活DRN中LepRs来控制食物摄入。研究团队采用了神经示踪技术、药理学和光遗传学方法，以及活体微透析技术，结合行为学终点，全面测试了瘦素不仅通过激活下丘脑LepRs，还通过激活DRN中表达LepRs的5-HT能神经元来控制食物摄入的假设。实验动物为成年雄性Sprague-Dawley大鼠，通过立体定向手术将瘦素直接微量注射到DRN中，观察食物摄入的变化。此外，研究还通过光遗传学技术激活DRN中表达LepR的神经元，并使用活体微透析技术检测瘦素对DRN中5-HT释放的影响。
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瘦素激活DRN神经元，通过5-HT途径抑制食欲
瘦素微注射入DRN显著降低食物摄入量
研究结果表明，瘦素对大鼠中缝背核（DRN）神经元具有直接的影响。通过将瘦素直接微量注射到DRN中，研究人员观察到大鼠的食物摄入量显著下降。数据显示，注射1毫克瘦素的大鼠在4小时后的食物摄入量比注射载体的大鼠减少了约25%，并且这种抑制效果至少持续了24小时。通过两因素重复测量方差分析（Two-way repeated measures ANOVA）发现，瘦素处理的大鼠在累计食物摄入量上有显著的剂量依赖性减少（F(31,68)=5.58; P=0.008 2），时间效应（F(7,12)=125.21; P＜0.000 1）以及剂量和时间的交互作用（F21,112=5.82; P＜0.000 1，图1）。
注：A. 腹腔注射5 mg/kg的瘦素；B. ARC中注射1 mg的瘦素；C. 向DRN中微量注射载体、0.01、0.1和1 mg的瘦素。以上三组均在注射后的1、2、3、4、12和24小时称量食物盘重量。
图1 瘦素通过外周、ARC和DRN注射抑制食物摄入
光遗传学激活DRN中LepR神经元抑制食欲
研究者进一步利用光遗传学技术，特异性激活了DR N中表达LepRs的神经元。结果显示，无论是在DRN细胞体还是ARC终端的激活，都能减少大鼠的食物摄入量。特别是在DRN中注射了表达光敏感蛋白ChR2的病毒后，通过470纳米蓝光激活这些神经元，与590纳米黄光相比，显著减少了食物摄入（F(6,60)=418.49; P＜0.000 1，图2）。这些结果证实了瘦素通过DRN中的LepRs直接调控食欲。
注：A、B. 实验的设计与时间表（A）和ARC中fCTb的注射位点（B）；C. 10倍放大显示ARC中fCTb的注射位点；D. DRN的20倍平铺共聚焦图像，显示对瘦素敏感的神经元[pSTAT3（绿色）]和逆行标记的投射到ARC的神经元[fCTb（红色）]。
图2 逆行示踪显示，对瘦素敏感的DRN神经元投射到ARC
瘦素激活促进ARC中5-HT释放
研究人员还发现，瘦素能够通过激活DRN中的LepRs来增加ARC区域5-HT的释放。在将瘦素微量注射到DRN后，通过活体微透析技术检测到ARC中5-HT水平显著上升。数据显示，在瘦素注射后第8和第13个样本收集点，5-HT的释放量分别比基线水平高出约200%和300%（P=0.046 5和P=0.007 2），并且在整个实验期间，5-HT的总释放量也显著增加（P=0.027 8）。
注：A.对瘦素敏感的神经元[pSTAT3（绿色）]、投射到ARC的神经元 [fCTb（红色）]和5-HT能神经元[TPH（蓝色）]，白色箭头表示三重标记的神经元；B: DRN的瘦素表达神经元的投射[mCherry（红色）]和SERT（绿色）；C. LepR表达DRN神经元的投射与SERT的共定位。
图3 对瘦素敏感的5-HT能DRN神经元从DRN投射到ARC
5-HT2C受体在瘦素调控食欲中扮演重要角色
为了探究5-HT系统在食欲调控中的作用，研究者在ARC区域阻断了5-HT2C受体，并观察了这一操作对瘦素抑制食欲效果的影响。结果显示，预先给予5-HT2C受体拮抗剂SB242084的大鼠，在随后接受瘦素处理后，其厌食效应显著减弱。从6小时后开始，与仅接受载体处理的大鼠相比，接受SB242084的大鼠食物摄入量逐渐增加，并在24小时后仍然显著高于瘦素处理组（F(2,21)=22.25; P＜0.000 1）。这些结果表明，5-HT2C受体在瘦素调控食物摄入中发挥着关键作用。
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总结：瘦素与5-HT系统的交互作用，开辟食欲调控新视角
本研究揭示了瘦素通过激活中缝背核（DRN）中的瘦素受体（LepRs）表达神经元，进而减少食物摄入量的机制。研究显示，无论是通过直接向DRN注射瘦素还是光遗传学激活该区域的LepRs表达神经元，均可显著抑制大鼠的食物摄入，且这种抑制作用具有时间依赖性。此外，研究还发现瘦素能够促进DRN至弓状核（ARC）的5-HT释放，且通过特异性拮抗ARC中的5-HT2C受体，能够减弱瘦素的厌食效应。这些发现强调了瘦素与5-HT系统在食欲调控中的交互作用，并证实了DRN-ARC神经通路在这一过程中的关键角色。
参考文献
MAXWELL N D, SMILEY C E, SADEK A T, et al. Leptin activation of dorsal raphe neurons inhibits feeding behavior[J]. Diabetes, 2024, 73(11): 1821-1831. DOI: 10.2337/db24-0207.
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编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：CMT
