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自1950年代以来，5-氟尿嘧啶（5-FLUOROURACIL，缩写：5-FU）作为一种化疗药物，已被广泛应用于治疗多种癌症，尤其是血癌和消化道癌症。然而，长期以来，医学界一直认为它通过破坏DNA的结构来发挥作用。
最近，一项研究揭示了5-FU在某些癌症类型中并非仅通过影响DNA，而是通过干扰RNA合成来杀死癌细胞。此发现为未来的药物组合开发提供了全新思路。
(文中抽象配图出自：midjourney)
在过去几十年里，科学界普遍认为5-FU的抗癌机制在于其破坏DNA合成过程。这一药物会抑制细胞中核苷酸的合成，导致癌细胞在修复过程中失败，最终导致细胞死亡。
根据这一理论，5-FU常常被与其他DNA损伤药物如奥沙利铂或伊立替康联合使用，以增强癌细胞的死亡率。
然而，最近麻省理工学院的科学家们发现，5-FU的真正作用机制在于它对RNA的干扰，尤其是在结肠癌和其他胃肠道癌症中。这项研究表明，5-FU在某些癌症类型中的作用方式并不仅仅是通过DNA损伤，而是通过影响RNA合成，特别是核糖体RNA（rRNA），对癌细胞的蛋白质生成过程造成干扰，从而导致癌细胞死亡。
研究人员在实验中发现，5-FU与奥沙利铂或伊立替康的联合使用并没有预期的协同效应。在许多情况下，这种组合的效果甚至不如单独使用5-FU或DNA损伤药物。这一现象引发了研究团队的深思，促使他们进一步探讨5-FU的真正作用机制。
研究进一步表明，5-FU进入细胞后会被分解为两种不同的代谢产物，其中一种代谢产物会干扰DNA合成，而另一种代谢产物则嵌入RNA核苷酸。在结肠癌细胞中，干扰RNA的代谢产物比破坏DNA的代谢产物更有效地杀死癌细胞，特别是对rRNA的损伤，阻碍了细胞内核糖体的形成。
核糖体是细胞合成蛋白质的核心组件，当rRNA受到干扰时，细胞无法正常生成新的蛋白质，这直接影响了癌细胞的生存能力。此外，受损的rRNA还会引发细胞内部的自我毁灭机制，即程序性细胞死亡。这种由RNA损伤引发的细胞凋亡成为了5-FU在治疗胃肠道癌症中的关键作用机制。
为了验证实验室的发现，研究团队与其他机构合作，分析了结肠癌患者在临床治疗中接受5-FU与其他化疗药物组合的疗效数据。结果显示，这些药物的组合在许多患者中并未表现出显著的协同作用，这与实验室研究的数据相符，进一步证明了5-FU对RNA的影响比对DNA的影响更为重要。
研究人员目前正在深入研究这种RNA损伤是如何引发癌细胞凋亡的。他们推测，细胞内的溶酶体可能感知到受损的rRNA，并通过某种信号通路激活细胞的死亡程序。理解这一过程将有助于开发新的化疗药物或组合，进一步提高5-FU的治疗效果。
基于这一发现，科学家们开始研究能与5-FU协同作用的药物，以进一步提高其在治疗胃肠道癌症中的效果。研究表明，某些药物可以通过增强核糖体的生成来与5-FU形成高度协同的组合，从而增加癌细胞的死亡率。另外，研究还发现，将5-FU与破坏DNA的药物联合使用，往往会降低整体治疗效果。部分原因在于，某些破坏DNA的药物会抑制细胞内核糖体的生成，这反而抵消了5-FU对RNA的影响。研究人员建议，改变药物的给药时间表，例如让药物在不同的时间段间隔使用，可能会大幅提高治疗效果。
综上所述，5-FU作为一种经典的化疗药物，已在数十年的临床应用中证明了其价值。通过新的研究重新理解其全新的作用机制，尤其是其在RNA合成中的干扰作用，研究人员有望开发出更加精确和有效的癌症治疗方案。这一发现不仅有助于提高5-FU的疗效，还为未来的药物开发提供了全新方向，为无数癌症患者带来了新的希望。
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[3]Tabernero J, Yoshino T, Stintzing S, et al. A Randomized Phase III Study of Arfolitixorin versus Leucovorin with 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, and Bevacizumab for First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The AGENT Trial[J]. Cancer Research Communications, 2024, 4(1): 28-37.
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