我们对Bloom及其同事的研究非常感兴趣，该研究报告了哮喘患者使用中高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）与心血管疾病（CVD）之间的显著关联。研究的优势在于对英国大型队列的严格统计分析，并根据不同药物按倍氯米松等效剂量对ICS进行了分类。研究结果主要由使用倍氯米松的患者（占82.26%，即79,104名患者）驱动，而使用氟替卡松（8.88%，即8,537名患者）和布地奈德（8.86%，即8,525名患者）的人数相对较少。
然而，这引发了我们对ICS剂量分类准确性的担忧。尽管Bloom等人的ICS分类部分符合国际推荐的倍氯米松标准粒子剂量（≤500 mcg为低剂量，>500 - ≤1000 mcg为中剂量，≥1000 mcg为高剂量），但研究并未考虑通过超细粒子输送的倍氯米松的不同分界线（其阈值减半）。由于在英国，超细粒子倍氯米松被广泛处方，这一疏忽可能导致ICS剂量的错误分类，进而引入显著的偏倚。类似问题也存在于氟替卡松上，因为作者没有针对氟替卡松呋喃酸与氟替卡松丙酸的不同效力进行调整，这在国际推荐中已有报道。这种错误分类还可能影响基于实际用药依从性的分类，而这正是分析的主要依据。
尽管存在这些缺陷，Bloom等人的研究结果是出人意料的，并且进一步加剧了关于ICS在阻塞性呼吸系统疾病中系统性不良反应的矛盾证据。一个高质量的定性文献综述已经突出了这一问题。最近的定量综述表明，在慢性阻塞性肺疾病患者中，包含ICS的治疗方案可能会降低全因死亡率，三联疗法尤其对心血管死亡率有效。在这种情况下，Bloom等人的研究需要进一步解释其高质量的统计分析结果，尤其是受调查队列的特征。作者正确地将包括长效β2受体激动剂（LABA）在内的支气管扩张疗法作为潜在混杂因素进行考虑。然而，在表S1和S5中展示的队列特征并未包含有关LABA使用的具体数据。这是一个重要的缺失信息。表S6和S9报告了ICS与CVD的关联，显示超过三分之一报告CVD的ICS使用者也接受了LABA治疗，而非ICS使用者没有接受LABA治疗。这种在非ICS使用者中缺乏LABA使用的情况，阻碍了对LABA作为潜在偏倚的全面分析。事实上，在表S6和S9中，关于LABA使用调整后的比值比计算，没有参考组。
在英国的实际数据中，ICS与LABA的联合使用比例较高，这一现象在所研究的队列中得到了进一步证实。根据英国NHS GG&C的处方建议（https://ggcmedicines.org.uk/media/uploads/postscript/rx_combination_icslaba_2016.pdf），ICS剂量的增加与LABA剂量的增加在ICS/LABA固定剂量组合中是挂钩的。实际上，对于倍氯米松/福莫特罗超细粒子配方，低剂量ICS对应每天200/12 mcg，而中剂量ICS对应每天400/24 mcg。这种ICS与LABA剂量的挂钩增加非常重要，因为研究中的95%患者接受了低剂量或高剂量的ICS，表明LABA剂量可能是未完全处理的关键混杂因素。
总之，只有基于正确分类的ICS剂量进行的子集分析和基于LABA剂量的ICS/LABA组合的敏感性分析，才能确定CVD与ICS剂量或LABA使用之间的关联。为准确评估ICS在哮喘中的心血管风险，必须对这些因素进行适当调整。
