钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors, CNI）是肾移植患者免疫抑制方案的基石，但其在延长移植物存活的同时也带来了显著的毒性风险，包括肾毒性、代谢紊乱、电解质失衡以及心血管和神经系统的不良反应。以下为该研究的详细内容总结。
研究背景
自CNI问世以来，尤其是环孢素（Cyclosporine, CsA）和他克莫司（Tacrolimus, FK506）在移植免疫抑制中被广泛应用。CNI通过抑制T细胞活化，有效预防移植物排斥，但其长期使用导致急慢性肾损伤几乎不可避免，肾活检显示，移植后10年几乎所有移植物均出现CNI相关的肾毒性迹象。
药代动力学和药效学
CNI具有较窄的治疗窗口，低剂量易引发急性排斥反应，高剂量则增加肾毒性风险。CNI主要通过肝脏的CYP3A系统代谢，药物在体内高度血浆蛋白结合，通过胆道排泄。CNI通过与细胞内免疫蛋白结合抑制T细胞活化，从而起到免疫抑制作用。
肾毒性
急性肾毒性：急性肾毒性表现为肾小动脉收缩、肾血流量降低和血清肌酐升高，尤其在移植后早期更为常见。CNI通过抑制血管舒张因子的产生并增加内皮素和血栓素的生成，导致急性肾血流减少。此外，CNI还可能诱发急性血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathy, TMA），表现为急性肾损伤、溶血性贫血和血小板减少。
慢性肾毒性：长期CNI暴露可导致不可逆的慢性肾损伤，包括小动脉硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及节段性肾小球硬化等病理特征。此类慢性肾毒性可能由反复的肾小动脉收缩和直接肾小管毒性作用引发，使移植物长期缺血缺氧。
电解质和酸碱平衡紊乱
高钾血症：CNI，尤其是他克莫司，常引发高钾血症，机制涉及伪性低醛固酮血症以及远端小管对钾分泌的抑制。此外，CNI还可能通过激活WNK激酶通路而增加钠-氯协同转运子（NCC）的活性，导致盐敏感性高血压和高钾血症。
代谢性酸中毒：CNI可能抑制肾小管的酸排泄功能，导致代谢性酸中毒。酸中毒的发生与CNI引起的Na+/K+-ATP酶活性降低、低醛固酮水平及钾潴留密切相关。
高钙尿症：CNI导致高钙尿症，增加肾结石风险。环孢素被认为通过减少TRPV5表达，抑制钙的肾小管重吸收，加剧尿钙排泄。
低镁血症：CNI通过减少肾小管对镁的重吸收引起低镁血症。研究发现，低镁血症与移植后新发糖尿病（NODAT）及心血管并发症的风险增加相关。
高尿酸血症：环孢素与高尿酸血症和痛风风险增加相关，可能通过抑制肾小管尿酸排泄引发。此外，血清尿酸水平升高可能损伤内皮功能，加重CNI肾毒性。
心血管和代谢毒性
高血压：高血压是CNI常见的毒性反应，可能由于CNI增加肾小管钠重吸收、外周血管收缩和交感神经系统激活所致。研究显示，CNI引起的盐敏感性高血压可通过盐限制部分缓解。
血脂异常：CNI，尤其是环孢素，导致血脂异常，包括总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平升高。环孢素通过抑制胆固醇代谢途径中的关键酶活性，增加胆固醇合成，影响血脂代谢。
移植后新发糖尿病（NODAT）：他克莫司较环孢素更易导致NODAT。CNI通过抑制胰腺β细胞的NFAT信号通路，降低胰岛素分泌，增加NODAT发生风险。此外，CNI引起的低镁血症也被视为NODAT的独立风险因素。
神经毒性
CNI神经毒性包括轻微的震颤、神经痛及周围神经病变，严重者可出现精神错乱、癫痫及后部可逆性脑病综合征（PRES）。CNI可能通过增加内皮素生成及引发线粒体功能障碍，导致中枢神经系统的毒性反应。
牙龈增生与毛发变化
环孢素与牙龈增生（GO）相关，而他克莫司则与脱发相关。GO可能由于细胞内钙离子通道受阻及成纤维细胞和基质金属蛋白酶的参与导致。环孢素还被认为通过抑制毛囊角质细胞的NFAT，导致毛发生长增加；而他克莫司可能通过影响性激素平衡引起脱发。
总结
钙调神经磷酸酶抑制剂显著提高了肾移植的成功率，但其毒副作用仍是临床管理中的挑战。CNI毒性的管理包括降低CNI剂量、转换至其他免疫抑制剂及使用钙通道阻滞剂等策略，以在维持免疫抑制的前提下减少毒性。尽管已有研究在探索新型免疫抑制方案以减轻CNI的肾毒性，但目前CNI仍是肾移植管理中不可或缺的一环。
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7080294/
