1、概述
以冷冻干燥法制备的注射用无菌粉末称为注射用冻干制剂。冻干制剂是将无菌药品溶液在较低的温度下进行冻结，然后再将其放置在真空中进行升华干燥，去除冰晶，并等待升华完成后再对其进行解析干燥，然后去除药品中的结合水，制备成冻结状态良好的无菌粉针注射剂。其冻干的过程和原理可以用水的三相图说明，见图1。注射用冻干制剂具有适用于热敏性药物、含水量低、提高药物稳定性、复溶性良好、便于贮藏和运输等优点。
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图1 冻干原理水三相图（文献）
本文参考相关指导原则及文献，结合工作实践，从处方设计、冻干工艺、质量研究等方面梳理了注射用冻干制剂药学研究中的关注点，并列举了一些冻干制剂外观常见问题，以期为后续研发提供参考。本文概况如思维导图所示（图2）。
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2、处方设计
2.1 处方前研究
通常制剂开发始于处方前评估，包括药物的强制降解以及物理化学表征，旨在指导制剂设计。通过强制降解研究，如高温，极端pH值，光照，氧化剂，冻融等，了解其降解途径、物理和化学稳定性，初步了解产品关键质量属性，为开发/验证未来制剂所需的稳定性提供依据。
2.2 处方设计
合理的处方设计是进行冻干工艺研究的基础。共晶点或共熔点是冻干制剂首先需测定的重要温度参数，根据共熔点温度确定是否需加入添加剂。在研究冻干工艺之前，需先充分研究处方的原料、辅料等，如为提高冻干效率通常选择共熔点较高的冻干保护剂；根据品种特性选择适宜的缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂等以保证冻干制剂的稳定性。另外还需关注药液中固体物质浓度、每瓶容器内药液装量对冻干工艺的影响。处方中的固体物质总量通常为2%~30%（质量百分比），10%~15%较佳。当处方中固体物质少于2%时，冻干产品在干燥过程中可能破裂，甚至可能脱离容器。当处方中的固态物质含量超过30%时，冻干产品的浓度较高，可能会阻碍干燥过程中水蒸气的流动，从而导致冻干时间的延长或最终产品水分偏高。2.3 冷冻干燥特性
处方和工艺开发是相互依赖的，处方筛选除了考虑稳定性方面外，还应考虑原辅料的冷冻干燥特性。在冻干过程中，活性成分和赋形剂之间具有复杂的相互影响，不同浓度、比例、种类等都会引起一些结构状态的变化，从而导致其原本的功能丧失。比如：若海藻糖结晶会导致保护功能的丧失；若甘露醇变为无定形结构，会降低产品的关键温度，并且无定形态具有较差的稳定性，丧失了其作为填充剂的功能；若缓冲液成分结晶，会导致pH值变化，缓冲功能丧失，影响药物的稳定性。通常采用冷冻干燥显微镜（FDM）和调制差示扫描量热法（MDSC）测定赋形剂单独或混合在冷冻状态下的热行为、物理状态，并确定其冷冻干燥特性参数（如Te、Tg’、Tc、Tg等）。在处方工艺研究阶段需要精确地测定处方的冷冻干燥性能，例如共晶温度（Te）、最大冷冻浓缩液的玻璃化转变温度（Tg'）、结晶和退火温度及时间，Tg' 温度下的残留未冻结水分含量（Wg'）和干粉的玻璃化转变温度（Tg），这不仅是研究的第一步，也是冷冻干燥工艺设计的核心。结晶的开始和退火温度指导冷冻参数和方案，其中Tg'和/或Te值指导一次干燥条件的选择（板层温度、腔室压力和时间）。Wg'值也是二次干燥条件选择的基础，为从一次干燥到二次干燥速率，二次干燥的温度和时间提供依据。冻干粉饼的Tg为产品稳定性研究中加速条件的选择提供信息，并构成产品运输和储存条件的基础。
确定处方的上述冷冻干燥特性的总体值在很大程度上取决于处方中存在的单个赋形剂/成分的这些特性值及其在混合物中的重量比。因此，在选择制剂的赋形剂/组成物和工艺条件之前，表征这些组分单独和在混合物中的热行为并确定这些特性值至关重要。在此列举一些常用赋形剂的崩解温度Tc（°C）和玻璃化转变温度Tg '（°C）数据（表1）以及用DSC测定的部分辅料的干粉玻璃化转变温度Tg（表2）。
表1 部分赋形剂Tc（°C）和Tg '（°C）数据（文献）![]()
表2 用DSC测定部分辅料的Tg数据（文献）![]()
3、工艺研究
如果是新药开发，注射用冻干制剂在研究立项、剂型选择、处方工艺开发阶段，应首先进行灭菌工艺选择，确认无菌工艺选择的合理性。本文讨论的前提是前期已进行过全面研究，包括筛选最佳pH值、筛选辅料、包装容器、优化工艺程序等，按照灭菌工艺选择决策树已进行过充分研究确认采用无菌工艺。
好的冻干工艺应是为产品量身定做的，具有冻干时间短、能耗低的特征，保证产品质量稳定。冻干过程可分为：样品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解析干燥）、密封保存等五个步骤，每个阶段都要严格控制温度、冷冻速度和真空度。
分装好的样品送入冷冻干燥机的干燥箱中，再进行预冻、升华、干燥，最后封口即可。其中预冻是将溶液中的水变成冰，一次干燥为升华干燥，去除自由水，二次干燥为解析干燥，去除部分结合水，典型的冻干曲线及产品变化如图3所示。因此研发过程中必须通过工艺试制来确定冻干工艺条件，确保产品质量。
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图3 冻干过程示意图（文献）
3.1 样品准备
冻干制品在冷冻干燥前的样品准备与溶液型注射剂相同，不过药液的配制、过滤和分装应该在无菌室内进行操作。药液的配制中考察如原辅料加入顺序、药液pH、配制温度、药液保存时限、充氮与否、是否要避光等，基于研究建立合理的控制范围。过滤工艺考察过滤参数如滤芯材质、型号、过滤温度、过滤压力等，灌装步骤确定灌装速度、灌装时间等参数。3.2 预冻
预冻就是将溶液中的自由水固化形成冰，赋予产品干燥后与干燥前相同的形态，防止真空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶剂迁移等不可逆变化发生。3.2.1 预冻温度和时间
预冻温度的设置，主要是通过检测制品共晶点（或共熔点）确定的，结晶温度可以通过电阻法、DSC、冻干显微镜进行检测，一般预冻温度的设置低于结晶点10~20℃。预冻的时间需根据设备情况来决定，要保证抽真空之前所有产品均已冻实，不致因抽真空而喷瓶等。一般产品的温度达到预冻最低温度之后1~2h确保水完全结晶即可开始抽真空升华。实际预冻过程中，应根据药品处方、板层面积、药品装量等综合考虑调整预冻时间，保证药品预冻的效果。3.2.2 预冻速度
预冻速度影响冰晶的形态和大小进而直接影响冷冻干燥后续阶段的性能。冷却速度越高（约10-15℃/min），冰晶尺寸越小，传质阻力越大，一次干燥时间越长，但比表面积大，二次干燥时间越短，成品复溶性好。因为二次干燥是一种解吸现象，取决于比表面积，因此冰晶尺寸越小，比表面积越大，二次干燥速度越快。相反冷却速度越慢（约1℃/min），冰晶大，冰晶升华后形成的空隙较大，一次干燥时间越短，二次干燥时间越长，但成品的复溶性差。3.2.3 退火
预冻退火法，是指将冻结产品温度升至低于共晶点，保持一段时间，然后再降低至冻结温度的过程。退火不仅强化结晶、提高非晶相浓缩溶液的Tg' 而且能改变冰晶形状和大小分布，从而在一次干燥阶段促使水快速升华，提高干燥效率。3.3 一次干燥
一次干燥是一个恒温减压过程。将冻结的产品置于密闭的真空容器中加热，其冰晶升华使产品脱水干燥。一次干燥是从外表面开始逐步向内推移的过程，冰晶升华后残留下的空隙成为升华水蒸气的逸出通道。当全部冰晶去除时，一次干燥就完成了，此时可除去90％~95％水分。3.3.1 一次干燥温度和速率
一次干燥（升华干燥）主要是使样品中冻结的自由水升华逸出。通常情况下，一次干燥温度设置为产品冻结部分温度低于共熔点温度，产品干燥部分温度低于允许的最高温度，升华界面的温度应低于塌陷（崩解）温度。速度取决于压力和温度，传热困难的条件，应注意调节压力，以求得压力和温度的平衡。压力调节的范围应低于该样品的崩解温度、共熔点水的饱和蒸汽压以下。3.3.2 一次干燥终点判断
一次干燥结束后，在转入二次干燥之前，需对一次干燥的终点有个准确的判断。常见的一次干燥终点判断方法有以下几种：【观察水迹线】在升华干燥结束时，干燥层和冷冻层之间的交界线到达瓶底并消失。【产品温度和板层温度】通过监测板层和样品的温度曲线来确定，此时产品温度上升到接近板层的温度并趋于稳定。【压力升法】在实验室和生产规模的冻干机上均可以用皮拉尼压力计来确定一次干燥的终点，由于氮气的热导率比水蒸气的热导率小1.6倍，所以当电容式压力表出现拐点或急剧下降时，表明气体成分由水变为氮气，表明一次干燥结束。【蒸汽成分测定法】通过输出露点或水的分压的电子湿度传感器测定蒸汽成分。电子湿度传感器的灵敏度可以确定西林瓶中小于1%的残留冰。3.4 二次干燥
3.4.1 二次干燥温度和速率
二次干燥主要是去除部分结合水，在一次干燥完成后，药品中通常还含有9%左右的结合水，产品的玻璃化转变温度仍然很低。在一次干燥过度到二次干燥的过程中水被除去，玻璃化转变温度也成比例的增加，因为该温度与含水量成反比。为了除去结合水二次干燥温度比一次干燥阶段更高，通常在20°C到50°C之间。二次干燥时腔室压力可以在与一次干燥阶段相同的压力（50-200 mTorr）下运行，也可以在更高的压力下运行。通常腔室压力（高达200 mTorr）不会明显改变结合水的去除率。确定好最佳板层温度和腔室压力，建议尽量在较高的温度和较短的时间（通常6~8小时）下进行干燥。二次干燥阶段另一个关键影响因素是二次干燥开始时的温度上升速度。在一些极端情况下，产品升温速率高达2.5°C/min，但非晶产品可能需要较慢的升温速率，以避免在二次干燥过程中产品塌陷。非晶产品建议以0.20°C/min的速度缓慢升温直到达到设定值，而对于结晶处方，建议采用稍快的升温速率（0.3-0.4°C/min），因为晶体结构的坍塌温度会更高。干燥产品最终水分含量约在0.5%~3%之间。对于蛋白质通常低于1%，疫苗在2%~3%之间。由于产品稳定性受到最终含水量的影响，在大多数情况下产品中较低的水分更有利于长期储存。3.4.2 冻干终点判断
冻干结束点的判断，一般是冻干技术成功与否的关键。二次干燥终点判断的主要方法有压力检测法、温度检测法、称重法和卡尔费休水分检测法等。【压力检测法】冻干结束前，关闭冻干箱与冷凝器之间的真空阀门，这时观察在30~60s内冻干箱内压力的回升情况（箱体没有泄漏），如果冻干箱内的压力没有明显的升高，则可以结束冻干，一般关闭1min压力上升小于1 pa，残余水分约在0.5%~2%之间。此法常用于小型实验室类冻干机。【温度检测法】冻干过程是一个升华的过程，而升华是要吸收能量的，当升华结束时，样品不再吸收能量，此时样品的温度会慢慢接近板层温度，最后趋于一致。故在配置有样品温度检测探头的冻干机可通过检测温度来判断。【称重法】称重系统可以直接连续测定样品在冻干过程中的重量变化，以此直接掌握冻干各过程的水分升华情况，精确确定冻干终点，非常适合制药行业进行产品质量控制。常用于中试及工业生产型冻干机。【卡尔费休检测法】有些冻干机可以在线不停机的情况下取样，通过卡尔费休检测仪来检测水分，此法检测精度高，可以精确控制水分含量，检测速度快。3.5 密封
在药品进行完冻干处理之后，根据工艺要求采用高真空状态压塞或是充入一定量的无菌干燥空气（或氮气等）进行压塞，然后进行轧盖，达到完全密封状态。在冻干药品经过所有固定流程之后进行严格的密封包装，最后通过检验符合产品质量标准后才可以放行出厂。3.6 工艺放大的考虑点
中试放大的核心是让产品在实验室和工业冻干过程中，维持相似的热历史，传输到产品热量和干相物质的阻力要类似。在冻干工艺放大过程中，需要重点考虑研发冻干设备与工业冻干设备的差异点及工作环境不同的影响。在冻干工艺放大时需要重点考虑如不同阶段冷冻、传热和传质、装载及测量差异。![]()
3.6.1 冷冻（冰核）差异
对冷冻机制和冻干工艺参数的影响是放大生产中技术转移成功的关键。例如，冷冻过程中的过冷度和冰晶生长速率。实验室条件和生产环境中存在的颗粒（洁净度的高低）会对冷冻产品的结构产生很大影响，其会作为过冷发生时的晶核，影响产品的过冷温度，形成不同尺寸的晶核，最终影响了干相物质的阻力，这种冰核差异可能表现为批次间和批次内过程（例如，一次和二次干燥时间）和产品质量的变化。目前已有控制冰成核技术用于实验室或工业大生产中，其能在合理范围内控制过冷程度，如ControLyo®（SP Scientific/Praxair）， VERISEQ®（IMA Life/Linde）和FreezeBooster®（Millrock）。3.6.2 由设备设计差异引起的传热、传质差异
在实验室条件和生产条件下，虽然原辅料来源、处方、包装容器、灌装量可以匹配，但环境洁净度、冻干机规模、性能、装载量等差异均会影响产品的传质、传热效率，进而表现出来对工艺参数的影响。需研究两者在类似的工艺条件下的表现，产品有相同的过冷温度是放大的基础。3.6.3 测量差异
实验室研发具有理想的条件来表征工艺参数及其对产品质量的影响，如果在工业化生产中运行不仅执行起来相对昂贵，而且缺乏所有相关分析工具包来表征产品和工艺过程。例如，研发型冷冻干燥机可能配备各种非侵入性工具，如TDLAS（可调谐二极管激光吸收光谱，是一种快速、无损的分析方法，适用于无菌产品容器顶空中水蒸气分压进行水分分析和真空度的监测。）、质谱仪、露点传感器、皮拉尼和电容压力表等，用于监测干燥周期的结束。然而，商业冻干机大多缺乏在线分析工具，如TDLAS，质谱仪等，而热电偶的放置由于无菌问题而限制在前面的西林瓶中。如果可以使用在线分析工具实时测量工艺参数和产品质量或其相应的相关性，则可以真正实现“过程即产品”。4、质量研究
注射用冻干制剂通常为冻干块状物或海绵状物。除应符合一般注射剂质量标准控制项目，如有关物质、含量、无菌等要求外，还需要满足：冻干制剂应为完整的块状物或海绵状物，具有足够的强度，不易碎成粉，外形饱满不萎缩，色泽均一，干燥充分，保持药物稳定，多孔性好，加入溶剂后能快速复溶。在质量研究过程中需关注以下几个方面：若稳定性考察提示溶液的颜色可能出现变化时，需将溶液的颜色修订入质量标准，若注射剂溶液颜色与有色杂质相关，需采用灵敏度可满足检测要求的颜色检查方法，如吸光度法等。
较难复溶的产品需关注复溶时间检查方法的合理性和可操作性，参照临床实际配伍使用方法，明确振摇方式、振摇频率或强度等。
对于不溶性微粒、可见异物存在较高风险的品种，建议将品种特性酌情制定质量标准，必要时参考说明书用法配制上述检查项的供试品溶液，以便于使考察结果与临床使用具有一定的相关性。
结合产品特性控制适宜的含水量。各检查项限度的制定应具有合理性依据，并结合多批次样品实测情况制定合理控制限度。
5、常见外观问题举例
冻干产品良好的外观是冻干产品的一个重要属性，如外形饱满、表面平整、不萎缩、色泽均匀、多孔性好等。在冻干产品的生产过程中，产品的外观经常会出现一些异常情况，如喷瓶、粉饼萎缩、部分塌陷、回熔、粉饼破碎、起皮、起泡、质地不均匀、色泽不均匀等问题。有些不理想的粉饼外观可能是不良处方、冻干工艺参数控制不当、灌装或容器密封性不佳等原因引起，可能会影响产品的质量。有时不理想的外观仅仅是冷冻干燥的物理结果，它对产品质量没有影响。以下汇总了一些生产中常见的产品外观异常情况（图4和图5），并对产生原因及是否可接受情况进行初步分析评估，汇总表见（表3和表4）。![]()
图4 常见的产品外观异常情况示例
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表4 产品外观异常情况分析评估表
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5.1 粉饼塌陷
当产品温度超过一次干燥时最高冷冻浓缩溶液的玻璃化转变温度（Tg′）或二次干燥早期的玻璃化转变温度（Tg）时，可能会发生塌陷，导致粘性流动和通过冷冻过程建立的微观结构的损坏。当产品温度超过崩解温度（Tc）时，一次干燥过程中就会发生塌陷，Tc通常比Tg高几度。如图4 No.1是含有蔗糖作为稳定剂的冻干蛋白处方在应力稳定性测试中不同程度的粉饼塌陷的照片。粉饼的坍塌可能伴随着蔗糖的结晶和辅料稳定作用的丧失。如图4 No.2完全坍塌、部分坍塌和没有坍塌的小瓶的照片。5.2 回熔
回熔通常是指在一次干燥结束/二次干燥初期出现冰（图4 No.3）。如果回熔是由干燥过程引起的，则应改进工艺。如果在批次内和批次之间不规律地观察到回熔，则应检查冷冻干燥机的装载情况。因小瓶接触不良减少了小瓶中的传热，可能导致在一级干燥中冰去除不完全，从而导致回熔。如果回熔实际上是塌陷（图4 No.3，也可能是塌陷的一种形式），那么适用于塌陷的讨论。回熔通常表明对处方和工艺理解不佳。5.3 产品喷瓶
产品喷瓶是指在一次干燥期间，干燥或部分干燥的粉末从瓶中“吹出”。这可能是由于一次干燥过程中的融化，或者是由于冻干粉饼的凝聚力不够，无法承受从升华峰逃逸的水蒸气从基质中喷射出来（图4 No.4）。在含有有机溶剂（如丁醇或乙醇）的处方中，以及含有极低总溶解固体含量的处方中喷瓶更为常见。瓶塞处的干燥物料（图4 No.5）可能来自灌装过程，灌装过程在靠近瓶塞的瓶颈区域留下液滴。喷瓶是一个严重的缺陷，其将导致产品在瓶和塞之间，对容器封闭完整性和可给药剂量有潜在影响。倾斜的粉饼（图4 No.6）可能是装载问题，小瓶没有完全放在架子上，该小瓶的干燥条件发生变化可能导致残余水分高，影响产品的稳定性和活性。
5.4 膨化
膨化（图4 No.7）可能是由于干燥过程中的塌陷或少量共晶熔化造成的。如果在一个批次的所有小瓶中观察到膨化，而对产品质量没有影响，那么膨化可能是处方和工艺的一个特征，因此是可以接受的。
5.5 粉饼上移
粉饼上移（图4 No.8）可能发生在一次干燥期间，粉饼和小瓶壁之间的水蒸气流动对粉饼施加阻力，导致粉饼从小瓶底部抬起。粉饼总质量较低粉饼上移现象可能会更严重。如果粉饼上移导致产品靠近胶塞，则影响产品复溶时间。一次干燥过程中粉饼的抬升减少了粉饼与热源之间的热接触，延长了一次干燥时间可能影响水分含量。因此在研究过程中需要通过处方优化解决起饼问题。
5.6 粉饼萎缩和开裂
粉饼萎缩（图4 No.9）是指粉饼体积的明显损失。研究表明粉饼萎缩（图4 No.9）和粉饼开裂（图5 No.10）是同一物理现象的不同表现。在干燥过程中除去未冻的水时，由于体积收缩，产生的应力通过粉饼的收缩或的开裂来缓解，其发生取决于处方基质和小瓶内壁的粘附程度。研究中可通过调整处方、降低一次干燥到二次干燥的速率进行解决。
5.7 撒粉、碎屑和粉饼破碎、起雾、起皮
冻干产品出现撒粉（图5 No.11）、碎屑（图5 No.12）和粉饼破碎（图5 No.13），是由于运输和振动应力造成的，通常不会影响产品质量。
起雾是在小瓶的内表面形成产品薄膜（图5 No.14）。它经常被误认为是由于灌装和装载到冷冻干燥机之间的处理过程中小瓶内容物搅动造成的。相当多的观点认为雾气是由马兰戈尼流引起的，这是一种由表面张力梯度驱动的流动。在玻璃杯内部形成一层葡萄酒薄膜（“葡萄酒的眼泪”）是马兰戈尼流的一个常见例子。在含有表面活性剂或某些表面活性成分（有时是药物本身）的处方中最常观察到起雾现象。减少或消除雾化的一种方法是使用内表面镀硅的玻璃西林瓶。
粉饼的顶部起皮（图5 No.15），“皮”通常是在冷冻过程中在粉饼顶部形成的一层薄薄的、相对致密的固体。皮肤的形成是由冻结过程的动力学引起的。
5.8 冻干环、轻微飞溅和严重飞溅
冻干环或晕（图5 No.16）主要是由于溶液从灌装喷嘴滴下，也可能是由于灌装后装载至灌装机前液体搅动引起。根据处方特性，如表面张力和粘度决定溶液是否通过重力留在瓶颈或落回瓶底的溶液中。如果溶液保留在颈部，然后在相同的位置冷冻干燥形成冻干环，如果溶液沿着小瓶的壁滴下，冷冻干燥后小瓶的壁上就会出现产品的条纹（轻微飞溅，图5 No.17）。通常，小瓶内壁上的冻干环或轻微飞溅对产品质量没有影响（只要其不会导致产品在小瓶和胶塞之间，图5 No.5）。然而，严重飞溅（也可能是雾化，或者两者兼有，图5 No.14）表明灌装参数和装载过程控制较差，即使可能对产品质量没有影响也需要解决。
5.9 气泡或形成泡沫
“气泡”或“泡沫”是指不均匀的粉饼表面纹理不平整具有干燥泡沫的外观（图5 No.19）。这种现象的根本原因可能是灌装过程引起。如果由于灌装线上的气泡或不适当的灌装速度导致气泡被困在溶液中，则由于处方的粘度或表面张力特性，这些气泡不会消散。在冷冻和干燥的过程中，气泡在溶液表面保持完整。一般来说，气泡或泡沫不影响产品质量。
5.10 凸起
一般来说，在冷冻过程中，过冷程度和凝固方式（从下向上还是径向冷冻）会影响冰晶形态，从而影响粉饼的外观。这种“火山形成”的可能机制（即少量凸起的固体，图5 No.20）为冻结矩阵因向内径向冻结而膨胀。可通过调整预冻阶段工艺进行改善。
5.11 粉饼质地不均
粉饼的质地不均（图5 No.21），在饼的底部和顶部都是非常细的颗粒状，但固体的中心具有粗糙的颗粒状外观。造成这种现象的原因可能是冷冻干燥的分散系统导致不均匀的饼状结构，或者是分散系统在灌装和冷冻的时间过程中的沉淀，或者是冷冻动力学导致分散相分布不均匀。
理想的冻干药品饼色应为均匀（一般为白色至灰白色），出现粉饼颜色不均，如在有色活性药物成分的情况下（图5 No.22）。可能的影响因素如冷冻浓度和结晶导致干饼不同部位的颜色略有不同，其可能是由于原料药分布不均匀、结晶程度不同或结晶多晶体不同所致。冻干后或储存期间的颜色变化需要慎重考虑，其可能归因于美拉德反应（如蔗糖、麦芽糖、乳糖）、蛋白质氧化（如色氨酸）或辅料氧化（如组氨酸），这些可能会影响产品质量。
5.12 小瓶内壁上的液滴和产品
液滴是小瓶内部透明物质的斑点，一个可能的根本原因是灌装时灌装针向上运动的过程中，细小的液滴被喷射出来，导致溶液粘在小瓶的内侧高于液位。另一种可能是在灌装后和冷冻前瓶子搅动引起。这些斑点可能在冻干过程中冻结和干燥，导致小瓶内壁上出现白色粉状薄膜斑点（图5 No.17），或在冷冻前蒸发从而形成透明的“液滴”（图5 No.23），类似于薄膜干燥。如果玻璃斑可以被确认为是产品，并且对质量没有影响（即对患者安全和产品功效没有影响）则可以被接受。
原辅料特性、药液稳定性、无菌保证水平、冻干工艺稳健性、相容性、密封性等是注射用冻干制剂处方工艺研究的重要方面。在冻干工艺研究过程中，不仅要考察冷冻干燥过程各种参数及其相互作用，还需要对材料充分的理解，以及对冷冻干燥过程中传质、传热的理解，才能更有效开发冻干产品。通过对本文的整理和探讨，期望对研发工作有一定的帮助作用。参考资料：
[1] Jameel, F.
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