AHA 2024丨血脂领域新进展：脂蛋白——临床和转化研究（2）

健康 2024-11-22 19:24 上海

*本资参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。

血脂异常是导致动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）的重要危险因素之一。近年来，血脂领域进展日新月异，相关研究成果取得了突破性进展，影响着ASCVD患者的血脂规范化管理。在2024年美国心脏协会科学会议（AHA）上，众多国际研究者发布了针对血脂异常的最新探索结果，POCKETIN特别汇集整理了关于“脂蛋白——临床和转化研究”的内容，以期为血脂异常患者的LLT策略制定提供参考和借鉴。

1. 评估Olezarsen降低TG水平的疗效与安全性：一项系统综述与荟萃分析

空腹血清甘油三酯（TG）水平升高与心血管疾病风险增加相关。Olezarsen是一种载脂蛋白C3（apo-C3）生成抑制剂，有降低TG水平进而降低心血管疾病风险的潜力。那么olezarsen在降低TG水平方面是否有效且安全？本荟萃分析旨在评估olezarsen在高TG血症患者中的疗效与安全性。

研究人员在Medline、Embase、Google Scholar、Cochrane CENTRAL、Scopus以及 clinicaltrials.gov上进行了文献检索。仅纳入了随机对照试验（RCTs），且研究对象为患有高TG血症且接受olezarsen治疗的成年患者。评估的主要终点是TG水平的平均变化，而次要终点是在6个月随访期结束时apo-C3、载脂蛋白B48（apo-B48）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平的变化，还对各种不良事件进行了评估。使用Review Manager 5.4软件，通过随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（95%CI）。

研究共纳入了3项随机对照试验，涉及334例患者，其中248例患者接受olezarsen治疗，86例患者接受安慰剂治疗。分析显示，在随访期结束时，TG（SMD -52.04，95%CI -64.55至-39.52；P<0.00001；I²=72%）、apo-C3（SMD -69.84，95%CI -76.82至-62.86；P<0.00001；I²=33%）、apo-B48（SMD -14.50，95%CI -21.29至-7.71；P<0.00001；I²=8%）和non-HDL-C（SMD -21.54，95%CI -27.96至-15.12；P<0.00001；I²=0%）的水平均有显著变化。不良事件的汇总分析表明，olezarse未与任何不良事件相关联。元回归分析显示，以年龄和体重指数（BMI）作为协变量时，没有任何结局指标与之显著相关。

TG、apoC-III、apo-B48和non-HDL-C水平均显著降低，这表明olezarsen对这些参数有显著影响。此外，olezarsen未显示出明显的副作用，使得该药物相对安全。可能需要开展更多研究来验证这些发现，并探究该药物对心血管疾病结局的影响。

2. 家族性高胆固醇血症合并早发冠状动脉疾病及肾动脉狭窄——病例报告

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常被漏诊的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢遗传性疾病，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关。在此呈现一例家族性高胆固醇血症病例，以说明早期治疗的重要性。

一例40岁女性，有糖尿病、高血压（HTN）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病史，因类似心绞痛的胸痛症状持续6个月前来就诊。其冠状动脉造影（CAG）显示三支冠状动脉病变，左主干、左前降支、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）分别有90%、90%、80%、95% 的动脉闭塞；随后进行了冠状动脉旁路移植术（CABG）。患者病史信息显示，尽管已服用3种降压药和他汀类药物，但收缩压仍控制不佳，读数可达180-200 mmHg，且存在高胆固醇血症。体格检查结果为：体重指数（BMI）22 kg/m²，有睑黄瘤、角膜弓、肘部及跟腱黄瘤，双侧肾动脉及颈动脉可闻及杂音。其兄患有早发冠状动脉疾病，女儿有高胆固醇血症的体征。实验室检查结果显示胆固醇偏高，低密度脂蛋白（LDL）为372.8 mg/dl；低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDL/HDL）比值为11.65。多层螺旋CT显示降主动脉、肠系膜动脉系统有弥漫性动脉粥样硬化改变，且双侧（左侧大于右侧）肾动脉狭窄（RAS）程度超过60%。依据荷兰脂质临床网络标准，该患者被诊断为表型性家族性高胆固醇血症，并被转至脂质门诊接受家族性高胆固醇血症的治疗。

FH是一种常染色体显性遗传病，可导致LDL-C升高，使CAD风险增加20倍。高强度他汀类药物可使LDL-C降低50%，在FH的治疗中至关重要。在本病例中，FH的延迟诊断导致了RAS伴发CAD情况下的高血压失控；若能早期诊断并进行药物治疗，本可避免这一结果，因为FH患者尽早开始服用他汀类药物可将其风险降低至与年龄匹配人群的水平。

FH是一种常处于亚临床水平的全身性动脉粥样硬化疾病，需要进行排查。此外，对于患有早发动脉粥样硬化性心血管疾病（男性<55岁，女性<60岁）且伴有肾血管病变的高血压未得到控制的患者，应进行FH的筛查，因为早期积极的药物治疗可预防严重的动脉粥样硬化并发症。

3. Lp(a)水平与易损动脉粥样硬化斑块之间的关联：荟萃分析

Lp(a)是一种在肝脏中形成的遗传性可溶蛋白，可作为动脉粥样硬化风险分层的有用工具。无症状但极易破裂的动脉粥样硬化斑块被称为易损斑块，其常见形态可定义为薄帽纤维粥样硬化斑块（即平滑肌层变薄的斑块，简称TCFA）或富含脂质（LR）斑块。

高水平的Lp(a)与易损斑块（定义为TCFA或LR斑块）风险增加有关。研究人员对PubMed、SCOPUS和Embase数据库进行了系统性检索，以找到并纳入相关的观察性研究，这些研究将Lp(a)水平与斑块易损性的两个主要终点（TCFA或富含LR斑块）进行比较。共确定了196项研究，其中67项经过初步筛选，15项进行了全文资格评估。采用随机效应模型将二分类结局汇总为比值比（OR）并给出95%置信区间（CI），结果以森林图呈现。使用留一法进行敏感性分析，并通过I²统计量来识别异质性。使用Luis Furuya-Kanamori（LFK）指数评估发表偏倚。

分析共纳入了6项研究，包括3项回顾性队列研究和3项前瞻性队列研究，涉及806例患者，其中503例被定义为低Lp(a)水平组，303例被定义为高水平Lp(a)组。分析显示，高水平的Lp(a)与TCFA（OR 2.61，95%CI 1.30-5.24，P<0.01）和富含LR斑块（OR 2.80，95%CI 1.23-6.39，P=0.01）的发生几率增加均有关。留一敏感性分析证实了分析结果的稳定性。观察TCFA的I²=66%以及富含LR斑块的I²=76%的高异质性值（P<0.01）。然而，LFK指数表明两个结局（TCFA：2.01；LR斑块：2.9）都存在明显的不对称性，这表明发表偏倚可能会干扰结果。

这项分析属首次此类研究，揭示了较高的Lp(a)水平与斑块易损性之间存在关联。

4. 贝派地酸的药物警戒研究：平衡风险与收益

贝派地酸自2020年2月起已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为最大耐受剂量他汀类药物治疗的辅助药物，用于降低LDL-C，尤其适用于患有动ASCVD和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的患者。贝派地酸对于不能耐受他汀类药物的患者来说也是一种可行的替代选择。近期，它又获批用于高脂血症的一级预防，可单独使用或与他汀类药物联合使用。鉴于其未来预期的更频繁使用，研究其副作用情况十分重要。

研究人员利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）对贝派地酸报告的不良事件（AEs）进行了探究。截至2024年3月31日，共报告了1202起不良效应。其中69.97%的不良事件由医疗专业人员（HCPs）报告，对此做了进一步分析。此外还针对男性（32.53%）与女性（53.24%）以及三个年龄组（18-64岁、65-85岁和>85岁）分别对不良事件进行了分析。

共有586起（48.7%）事件为严重不良效应。最常见的副作用包括：肌痛（涵盖肌肉疼痛、四肢疼痛和肌肉痉挛）25.04%；关节痛（包括背痛和骨痛）占18.47%；恶心占6.6%；头痛占5.5%；痛风占4.4%。在出现不良效应的患者中，4.75%有心脏方面的副作用，其中包括心房颤动（占该部分患者的12%）、心悸（29%）、心绞痛（18%）、心肌梗死（5%）。

对贝派地酸复杂药理学的透彻理解，使医疗专业人员能够根据每位患者的具体需求制定治疗方案。这有助于在开药时做出明智决策，优化给药方案，并减轻潜在的不良反应。大多数研究相对短期，目的是为了确认其长期副作用情况。对于有上述临床症状（如肌痛、关节痛、痛风、横纹肌溶解、心房颤动、心绞痛）的患者，在使用这种药物时谨慎行事将是有益的。

因此需要进行长期的药物警戒，以评估贝派地酸长期使用的安全性概况。随着贝派地酸目前使用量的不断增加，需要更多关于其安全性概况的数据。未来，还需要开展进一步的随机试验，以便更好地评估其安全性概况。

5. Clinic Ottakring脂质登记研究：来自一家三级医院的当代单中心真实世界分析

在真实世界中，正如SANTORINI试验（1）所示，仅有约20%的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者处于目标血脂范围。因此，降脂治疗（LLT）仍亟待改进。本脂质登记研究是一项回顾性研究，纳入了来Clinic Ottakring门诊就诊且重点关注LLT的患者。纳入标准如下：初治LLT的急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，LDL-C>130 mg/dl；未接受最佳LLT的冠状动脉疾病（CAD）患者；FH患者以及对LLT不耐受的患者。研究人员收集了这些患者就诊时的基线特征以及实验室检查参数。如果无禁忌症，每位住院患者都会启用双联LLT（强效他汀类药物和依折麦布），将non-HDL-C作为目标变量。

共纳入了181例患者，其中136例（75.1%）患者为来诊所进行病情监测。未到诊所就诊的患者主要为男性，且之前未接受过LLT或接受LLT的经验很少。41例（36.9%）患者体重指数（BMI）>30，126例（92.6%）患者患有CAD，其中85例（63%）患者近期被诊断为ACS。动脉高血压的患病率为78.7%，2型糖尿病的患病率为23.5%。在出院后4-6周首次到LL科室就诊时，86例患者（61.9%）达到了欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化协会（ESC/EAS）2019年推荐的non-HDL-C目标值。在第二次就诊（首次住院后8-12周）时，117例患者（86.2%）达到目标值，第三次就诊时，120例患者（88.2%）达到目标值。对最初患有ACS的患者进行分析显示，其中60例（69.8%）患者在4-6周后、77例（90.6%）患者在8-12周后达到了推荐的non-HDL-c目标值。在研究人群中，108例（79.4%）患者以及81例（95.3%）ACS患者在发病初期就立即接受了双联LLT。首次就诊后，31例（36.5%）ACS患者需要添加第三种降脂药物以达到推荐目标。

针对心血管极高风险患者的高脂血症管理策略显示，与真实世界数据相比，按照欧洲心脏病学会近期指南推荐的non-HDL-C目标值的达标率较高。本研究能够证明，基于尽早且强力治疗心血管高风险患者这一理念的策略，是使高比例患者达到治疗目标的有效途径。

参考文献：
https://aha.apprisor.org/epsSearchAHA.cfm

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编辑：Florence

审校：Sissy

排版：9.o_O

*本文不构成任何诊疗相关意见和建议，仅供医疗人员参考学习

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