点蓝色字关注“慢伤前沿”
慢性炎症是慢性伤口的主要特征之一，与免疫调节密切相关。免疫系统的失调会导致持续的炎症和伤口愈合受损，进而导致慢性皮肤伤口。在这篇综述中，我们讨论了免疫系统的作用、炎症介质和活性氧自由基的参与、慢性伤口愈合中的细菌感染并发症，以及天然生物活性化合物在伤口治疗中尚未被发掘的潜力。重点介绍具有抗氧化、抗炎和抗菌活性的天然化合物及其作用机制，以及近期利用纳米技术或新生物材料平台进行伤口治疗的进展。
介绍
皮肤是一个复杂的器官，有许多保护身体免受外部侵害的策略。它包含一个高度专业化的免疫细胞网络，对防御和修复以及维持组织内稳态至关重要。受伤后，皮肤的免疫系统不仅在预防感染方面起着关键作用，而且在组织修复过程中也起着关键作用。一般来说，正常的伤口愈合过程包括四个连续但重叠的阶段，这些阶段随时间而变化，包括止血和炎症阶段、增殖阶段和组织重构阶段。伤口愈合过程往往受到伤口部位释放的各种生长因子和细胞因子的严格调控。免疫反应的失调节通常会导致愈合受损、组织恢复和功能不良【1】。临床上，慢性伤口是指无法通过有序的愈合阶段愈合，但处于自我延续的炎症阶段，尽管伤口得到了充分的治疗，但仍然难以治愈的伤口（图1）。许多因素可以延迟伤口愈合，如慢性病、血管功能不全、糖尿病、营养不良、衰老，或局部因素，如压力、感染和水肿【2】。
皮肤伤口对世界各地的医疗体系和经济产生了巨大的负面影响。据估计，全世界有近10亿人患有急性和慢性疾病。由于肥胖、糖尿病和心血管疾病在老年人中的流行，慢性创伤正在成为老龄化社会日益严重的社会经济问题。抗生素耐药性的增加对慢性伤口细菌感染的治疗造成了进一步的挑战。它作为一种无声的流行病持续存在，影响着患者的生活质量【3】。与伤口治疗相关的成本约占欧洲医疗总支出的2-4%【4,5】。随着人口的增长和人们的寿命延长，成本和患者数量预计将增加，到2050年将影响大约1/4的老年人口【6】。上个世纪伤口护理的进展非常缓慢【7】。进一步了解慢性伤口愈合过程中皮肤的解剖结构和功能对于慢性伤口管理至关重要。此外，寻找治疗慢性伤口的新方法仍然是一项重大挑战【8】。
然而，细菌、真菌、微藻、蓝藻和古细菌等植物和微生物已被证明是生物活性化合物的极好来源。特别是植物源性化合物，作为多种疾病的传统治疗手段，已在世界各地使用了数千年。在世界上数千种已知植物中，只有一小部分进行了化学分析，证明了发现新药的巨大潜力。具有高水平的抗氧化、抗炎和抗菌特性的天然生物活性化合物可能对慢性伤口愈合非常有益。例如，抗炎药可以快速调节各种炎症因子的水平，并使严重炎症的慢性伤口的炎症反应正常化。几项研究记录了天然提取物在生物活性伤口治疗中的应用，为消除炎症反应和加速伤口愈合提供了机会【9】。
导致慢性伤口愈合延迟的因素是综合伤口护理方法的关键组成部分，也是治疗的主要挑战。因此，更好地了解慢性伤口炎症中的分子和细胞活动，应该可以改进我们的治疗方法，提高治愈率，促进新的、更有效的治疗方法的开发。
在这篇综述中，我们详细介绍了慢性伤口炎症发病机制的相关方面以及有前景的治疗性天然生物活性复合物。以下章节分为：慢性伤口（第2节）；先天免疫和适应性免疫在慢性创伤中的作用（第3节）；细菌感染在慢性伤口中的作用（第4节）；以及具有抗氧化、抗菌和抗炎活性的天然生物活性化合物在伤口治疗中的作用（第5节）。
图1。慢性伤口中与延迟伤口愈合相关的病理异常。持续性炎症是慢性伤口的一个标志，它与伤口愈合过程中各种因素导致的免疫反应失调有关，并导致促炎信号水平和活性氧（ROS）增加、蛋白水解平衡变化、基质金属蛋白酶（MMPs）增加，最终导致细胞外基质（ECM）受损，角质形成细胞的上皮化和增殖受损。图2总结了分子路径和靶点。
2. 慢性伤口
慢性伤口是指无法完成正常愈合阶段的伤口，因此处于病理性炎症、持续感染和坏死状态，无法进行后续修复过程（图1）。干扰时间调节愈合过程的变化会增加组织损伤并延迟恢复【11】。因此，损伤不会在生理上足够的时间内愈合。伤口愈合的延迟也会因长期炎症而加重疤痕，并易导致肿瘤发生风险【12】。
在伤口愈合的初始阶段，炎症被认为是清除污染细菌和创造有利于再生和修复组织的环境的关键时期【13】。损伤后，细胞外基质（ECM）协调血小板的募集、粘附和聚集，并诱导炎症细胞反应【14】。受损的组织和聚集的血小板触发外源性和内源性凝血途径，这两种途径共同作用以稳定纤维蛋白和血小板凝块。这形成供参与伤口愈合的其他细胞迁移和增殖的支架，以填充伤口缺损，以及作为细胞因子和生长因子储存库【2】。中性粒细胞（作为免疫细胞），渗透到该部位，通常分泌适当浓度的活性氧自由基（ROS）和蛋白酶，帮助清除细菌和外来病原体。它们还能清除受损细胞和凝块的降解产物，并释放各种生长因子和细胞因子【15】。此外，其他先天性和适应性免疫细胞，如巨噬细胞、肥大细胞、朗格汉斯细胞、T细胞和B细胞，也参与了这一过程【16】。
伤口愈合过程中的免疫反应失调，如局部坏死组织增多、局部血管状况不佳、促炎症细胞因子、蛋白酶、活性氧和其他分子水平过高，以及各种病原体引起的感染，会导致免疫细胞募集异常、蛋白水解平衡改变、和血管形成受损。后者导致伤口在炎症反应阶段停滞，导致愈合延迟或慢性伤口[5]。损伤伤口愈合过程中涉及的分子途径和细胞靶点如图2所示。中性粒细胞过度浸润似乎是慢性炎症循环中的一个关键因素，也是慢性伤口的生物标志物[2]。大量的中性粒细胞导致ROS的过度产生，对ECM造成直接损害。促进伤口愈合延迟的另一个因素与基质金属蛋白酶（MMPs）有关。基质金属蛋白酶通常需要少量，并负责正确的上皮化和角质形成细胞的增殖。参与伤口愈合的细胞因子和生长因子等局部介质诱导免疫细胞、成纤维细胞和角质形成细胞分泌MMPs。然而，它们的失调会导致上皮化受损，并与难以愈合的伤口密切相关[5]。此外，伤口愈合障碍最近发现与遗传易感性有关，例如肌动蛋白重塑蛋白flightless I的过度表达，被证明会对细胞增殖和迁移产生负面影响[17]。
巨噬细胞主要负责清除凋亡的中性粒细胞，并通过表型转换参与控制炎症过程。然而，在慢性伤口中发现的巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞的能力有限，并显示异常分化。促炎巨噬细胞数量过多（M1表型），而具有抗炎表型的巨噬细胞数量较低（M2表型）[18]。这导致形成了一个高度炎症的环境，其中有过多的炎症介质。
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