早产儿百日咳鲍特菌血流感染继发酿酒酵母真菌血症一例

百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）是引起百日咳的主要病原菌。百日咳的典型临床症状为阵发性痉挛性咳嗽，病程可长达数月，任何年龄均易感。在发达国家，由百日咳鲍特菌引起的死亡大多发生在婴儿身上^[1]。

由于鲍特菌感染隐匿性较高，3个月以下小婴儿感染百日咳后，通常不会出现典型的痉挛性咳嗽，小儿百日咳的早期确诊相对较难，仅参考临床症状易误诊为其他感染性疾病^[2,3]。婴儿更容易患上重症百日咳但百日咳血流感染罕见^[4]。

酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)是一种被定义为“公认安全”的酵母，因其生长迅速、遗传背景清晰、抗胁迫能力强、操作简单、安全性高等优点，在食品、生物制药、能源和化工等领域都有着广泛的应用^[5]。然而，近年来，酵母样真菌的侵袭性感染呈上升趋势^[6]。

本文报道一例早产儿患者，呼吸道感染百日咳鲍特菌后，侵袭性血流感染。诊疗期间继发酿酒酵母真菌血症一例。为东北地区首例百日咳鲍特菌血流感染及国内首例酿酒酵母真菌血症。

患儿女， 年龄：1月2天，咳嗽4天，加重伴咳憋2天，于2023年12月02日收入我院。

现病史：患儿4天前接触感冒姐姐及母亲后出现咳嗽，病初2天呈声咳，在家予以雾化布地奈德1mg/次，2次/日，连用3天，用药后咳嗽略好转，近2天咳嗽加重，呈阵发性咳嗽。

病程中患儿无发热，无嗜睡及抽搐，混合喂养，奶量约50-60ml /Q5-7h，近2天进乳差，今日已12小时未进乳，尿量少，已2天未排便。平素排黄色正常便，1日/次。

入院查体：一般状态及反应可，皮肤略红润，右侧足底红色皮疹，大小1.5×2cm，色鲜红，压之褪色，前囟平坦，无紧张，呼吸略促，频次60次/分，三凹征弱阳性，双肺呼吸音粗，可闻及水泡音，心率134次/分，心音有力，节律规整，未闻及异常杂音，腹部外形正常，触诊软，肝肋下1cm可触及肿大，脾肋下未触及肿大，肠鸣音正常，四肢肌张力及原始反射正常，脉搏搏动有力，末梢循环可。

辅助检查血常规：白细胞(WBC)：42.03×10⁹/L，中性粒细胞百分比(NE%)：0.25，淋巴细胞百分比(LY%)：0.63，红细胞(RBC)：3.81×10¹²/L，血红蛋白( HGB)：125g/L，血小板(PLT)：285×10⁹/L; C反应蛋白：< 5.0mg/L; 

POCT血气分析：pH：7.38，pCO₂：47mmHg，pO₂：73mmHg，Na⁺：128mmol/L，K⁺：5.9mmol/L，Ca²⁺：1.14mmol/L，Glu：5.3mmol/L，Lac：3.4mmol/L，Hct：38 %，HCO^3-：27.8mmol/L，BEecf：2.7mmol/L，THbc：118.0g/L；

胆碱脂酶：2784U/L，前白蛋白：0.10g/L，总胆红素：59.8umol/L，直接胆红素：10umol/L，间接胆红素：49.8umol/L，总胆汁酸：10.3umol/L，锌：8.5umol/L，铜：10.2umol/L；七项呼吸道病毒抗原、新冠病毒核酸检阴性；肺部彩超：右后上肺小片灶状实变，右后肺肺泡-间质水肿。

高度警惕百日咳，进一步行痰病原微生物检查，无创通气下呼吸状态尚可，加强呼吸道及体位管理。患儿咳嗽重，给予激素抗炎治疗，并加用丙种球蛋白支持治疗。

患儿年龄小，且为早产儿，咳嗽时间较长，病程略迁延，百日咳可能性大，予以阿奇霉素抗感染治疗。

12月4日痰mNGS结果回报：百日咳鲍特菌。考虑存在重症百日咳，继续阿奇霉素抗感染、甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎，对症治疗，必要时再次应用人免疫球蛋白治疗，患儿为早产儿，起病早，起病重，白细胞明显升高，病情不稳定，随时可能咳憋加重，呼吸困难加重，需机械通气治疗。

12月6日，患儿明确诊断百日咳，大环内酯类抗生素是临床治疗百日咳的首选药物^[7]，目前应用阿奇霉素抗感染治疗5天，今日停用，因近年来有研究表明某些菌株对红霉素及阿奇霉素可能耐药，故用药后密切观察临床症状；

现患儿肺部仍可闻及水泡音及哮鸣音，予以速尿减轻肺水肿，继续应用甲泼尼龙抗炎治疗。患儿腹泻，考虑感染后肠道功能紊乱引起，予以口服益生菌调节消化。

12月9日咪达唑仑镇静，予以阿奇霉素第2疗程。患儿复查血常规白细胞较前升高，CRP较前升高，警惕合并肺动脉高压、百日咳脑病、心功能不全等并发症，如白细胞进一步升高，达换血标准必要时需换血治疗，继续给予激素抗炎，对症治疗，加强呼吸道管理。

12月10日患儿机械通气下喘促明显，低热，体温37.4℃，监测心率180次/分，经皮血氧饱和度正常，予以下调箱温，吸痰后喘促略减轻，心率逐渐降至170次/分，间断咳嗽、咳憋，伴有皮肤青紫，刺激略不耐受，喂养耐受，尿量循环可。CRP升高，血常规白细胞计数较前升高，加用哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗。

12月11日患儿病情危重，有发热，文献报道美罗培南对百日咳鲍特菌具有有抗菌活性^[7]，将哌拉西林/他唑巴坦改为美罗培南，联合阿奇霉素继续抗感染治疗。

患儿入院时白细胞即明显增高，现监测血常规白细胞较前增高：53.81×10⁹/L，达换血指标，16：30开始进行外周动静脉换血，实际换血量480mL。

12月12日患儿复查痰mNGS为解甘露醇罗尔斯顿菌及百日咳鲍特菌，解甘露醇罗尔斯顿菌考虑为呼吸机定植菌，继续予以阿奇霉素、美罗培南抗感染治疗。12月13日，换血治疗后白细胞再次升高行血mNGS检查，必要时进行第二次换血治疗。12月14日2:25开始进行外周动静脉换血，实际换血量为420ml。血mNGS结果回报：百日咳鲍特菌。

12月15日患儿存在百日咳及败血症，目前阿奇霉素已经应用两轮，注意耐药可能，文献报道头孢哌酮/舒巴坦对百日咳鲍特菌有抗菌活性^[7]，今日改为头孢哌酮/舒巴坦继续抗感染治疗。

12月18日心脏超声：卵圆孔未闭、二尖瓣局限返流、三尖瓣返流（轻度）、心包腔内少量积液。肺彩：右后肺大片状实变，回声不均匀，左肺实变，后肺明显，双肺肺泡-间质水肿，双侧胸腔积液（极少量）。颅脑彩超检查未见异常。继续予以机械通气，头孢哌酮/舒巴坦抗感染。

12月19日~12月24日患儿体温36.8~37.3℃，间断咳嗽，咳嗽时无明显发绀，血氧饱和度正常。继续目前方案治疗，下调NO吸入浓度。12月25日患儿反复发热，最高体温39.1℃，行血培养检查。

12月30日，复查肺部彩超提示双肺有不张，实变情况略有好转，继续加强体位管理。血培养结果回报：酿酒酵母菌。结合患儿2天前泌尿系彩超提示双肾窦内点条形高回声，故补充临床诊断：侵袭性真菌病。继续予以氟康唑抗真菌治疗，监测血培养及泌尿系彩超。

2024年1月2日，患儿复查血培养报警，查到真菌孢子，继续予以氟康唑抗真菌治疗^[8]。2024年1月3日患儿血培养未见细菌，停用头孢哌酮钠/舒巴坦，继续予以氟康唑抗真菌治疗。2024年1月6日送检血培养，9日回报血培养结果阴性。

2024年1月21日患儿抗真菌治疗21天，无感染表现，停用氟康唑。2024年1月26日停止吸氧，监测经皮血氧饱和度及心率正常，无发热，无咳嗽，自行进乳佳，无呕吐及腹胀，尿便正常。

查体:体重2.84kg，一般状态及反应可，皮肤红润，前囟平坦，无紧张，双肺呼吸音清， 未闻及干湿罗音，心音有力，节律规整，未闻及杂音，腹平软，肝肋下1.5cm，质韧边钝，脾肋下 未触及肿大，肠鸣音正常，四肢肌张力正常，原始反射正常，脉搏搏动正常，末梢循环正常，达出院标准。

本例患儿高度怀疑百日咳鲍特菌感染，传统方法须特殊培养基。检验科与临床沟通后选择mNGS检测。mNGS是新兴的病原体诊断手段，可检测血液、痰液、肺泡灌洗液、腹水等多种临床样本。免疫抑制或免疫缺陷患者，常并发多种病原体感染，并且部分病原体难以培养，mNGS可检测临床样本中所有类型的病原体（细菌、真菌、病毒及寄生虫等）的核酸片段，同传统检测技术相比，mNGS的应用可避免漏诊。

通过mNGS检查确定患儿痰液、血液病原体均为百日咳鲍特菌（图1、2）。查阅文献充分循证，为临床医生对抗菌药物的应用提供参考。

图1 患儿痰液mNGS结果

图2 患儿血液mNGS结果

患儿好转后再次出现反复发热，考虑感染了新的病原体，采集血培养，查到真菌孢子（图3），转种培养后，MALDI-TOF MS鉴定该真菌为酿酒酵母（图4）。

图3 患儿血培养革兰染色显微镜下图片

图4 患儿血培养真菌MALDI-TOF MS鉴定结果

酿酒酵母不可通过念珠菌显色平板进行鉴定，常规商品化生化反应试剂盒同样无法准确鉴定，检验科为确保菌种鉴定正确对该菌株进行了测序，结果与MALDI-TOF MS一致。为国内首例酿酒酵母真菌血症，针对病原体进行药敏试验未获得结果，与临床医生充分讨论循证，选择氟康唑进行治疗，患儿治愈出院。

百日咳主要由百日咳鲍特菌引起，表现为阵发性、痉挛性咳嗽，咳嗽末段时伴有鸡鸣样吸气声。婴幼儿是易感人群，尤其是未接种百日咳疫苗的小婴儿，死亡率较高，且小婴儿症状不典型，容易被误诊或漏诊。本例患儿年仅1个月2天，未接种百日咳疫苗，属于百日咳鲍特菌易感人群。

及时对患儿痰液、血液进行mNGS检查，从早期确诊开始，经过两轮阿奇霉素、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦积极抗感染治疗，成功治愈患儿的百日咳鲍特菌肺炎（图5）和百日咳鲍特菌血流感染。

本例患儿百日咳鲍特菌血流感染治愈后，再次出现反复发热，血培养结果为酿酒酵母。真菌血症的常见危险因素包括中心静脉导管插管、管饲、应用广谱抗生素和移植^[8,9]。患儿住院时间较长，免疫功能受损，使用益生菌治疗腹泻，进一步增加了罹患酿酒酵母真菌血症的危险性^[10]。最终，患者接受循证药物氟康唑治疗后成功治愈并出院。

图5 患儿2023年12月9日床旁胸片（左）、患儿2024年1月7日床旁胸片（右）

百日咳是由百日咳鲍特菌感染引起的急性呼吸道传染病。年龄越小的百日咳患儿，越容易进展为重症百日咳^[11]。

百日咳病情进展易出现感染扩散、多器官功能损害、血氧不稳定、惊厥、百日咳脑病、肺动脉高压等并发症。且百日咳患儿血常规白细胞总数可能进一步增高，甚至类白血病反应，严重者需要换血治疗^[12]。

不满3个月龄的婴儿易患百日咳，尤其是重症百日咳，可能与未接种百日咳疫苗，及百日咳免疫力低有关。据文献报道，百日咳鲍特菌血流感染罕见，本病例为世界范围第六例、我国东北地区首例百日咳鲍特菌血流感染，患儿是年龄最小的百日咳鲍特菌血流感染患者^[4]。

百日咳鲍特菌血流感染患者均有阵发性咳嗽及肺炎表现，目前该病原体入血机制尚不明确^[13]。针对百日咳鲍特菌、大环内酯类是一线治疗用药，临床上多使用红霉素，而阿奇霉素同样有效且病人耐受性更。

有研究表明阿奇霉素治疗百日咳或类百日咳综合征痉咳期的效果更好，改善症状时间较快，优于环酯红霉素^[3]。

大环内酯类抗菌药物耐药的百日咳鲍特菌，美罗培南和喹诺酮类抗菌药物有较好的抑制做用，喹诺酮类抗菌药物成人患者治疗，但对于儿童可能出现潜在的不良反应^[14]。亦有文献说明大环内酯类抗菌药物耐药的百日咳鲍特菌头孢哌酮/舒巴敏感^[7]。

酿酒酵母被称为酿酒酵母或面包酵母，普遍存在于肠道中^[15]。酵母菌血流感染常见的危险因素是中心静脉导管、管饲、应用广谱抗生素和移植。

但服用益生菌或含有酵母菌的补剂同样是酵母菌真菌血症的危险因素，研究表明45.6%的酵母菌血流感染患者服用过益生菌^[6,9]。治疗酿酒酵母真菌血症，两性霉素B是一线药物，同时建议使用唑类或棘白菌素作为替代治疗^[16]。

本例患儿系早产儿，年龄1月2天，咳嗽喘憋入院。患儿免疫力低，百日咳易感人群。因百日咳鲍特菌培养条件限制，选择mNGS检查确定百日咳鲍特菌感染。充分循证，制定抗感染治疗方。

患儿出现罕见百日咳鲍特菌血流感染，调整抗感染方案并两次换血治疗，治愈百日咳鲍特菌重症血流感染。后期继发罕见酿酒酵母真菌血症，循证用药氟康唑，血培养结果转阴，患儿最终治愈出院。

百日咳是一种传染性呼吸系统疾病，一般起病急、病情重、进展快，是导致全球婴幼儿死亡率升高的主要因素之一^[1]。长期住院、中心静脉导管、抗菌药物长期应用、服用益生菌为酵母菌血流感染的主要因素^[6,9]。

针对临床感染性疾病，快速明确感染病原体，制定合理的抗感染治疗方案，意义重大。对于罕百日咳鲍特菌血流感染、酿酒酵母血流感染的治疗，检验科应积极辅助临床明确病原并优化抗感染用药方案。通过多学科交叉合作，提高复杂疾病诊治的有效率，保障患者生命健康。

点评专家：许建成  吉林大学第一医院检验科

百日咳鲍特菌定植于人呼吸上皮细胞，通常可从鼻咽中分离出来。迄今为止，由百日咳鲍特菌引起的侵袭性感染很少见报道^[4]。由患者抗菌药物应用及百日咳鲍特菌培养条件限制，临床实验室常规培养分离鉴定百日咳鲍特不易。

mNGS通过对临床样本中病原体核酸的测序分析，可以无偏倚地检测多种病原微生物，对于新发或少见病原微生物的检出具有重要价值，正在逐渐应用于临床感染性疾病的病原检测。患儿因长期住院、中心静脉导管、长期应用抗菌药物、益生菌，继发酿酒酵母真菌血症。

本病例应用mNGS、血培养、MALDI-TOF MS、基因测序，新兴与传统检验技术相结合，最终精准确认感染病原体。在检验、临床、药学等多学科合作下优化抗感染方案，使患者治愈出院。检验、临床、药学等多学科合作对临床抗感染治疗将有很好的推动作用，为患者的健康保驾护航。

参考文献

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