沙利文：AlphaProteo—AI驱动蛋白质设计与药物研发

AlphaProteo对药物研发的重要性主要体现在缩短药物研发时间，且提高了研发有效性。AlphaProteo作为首个专为设计新型高强度蛋白质结合物的AI系统，它能够为多种目标蛋白生成新的蛋白结合体，尤其在癌症和糖尿病并发症治疗相关的VEGF-A蛋白结合物设计上取得了历史性进展。在针对7种不同靶标蛋白的测试中，AlphaProteo展现出了卓越的性能，其设计的蛋白结合物的亲和力比现有最佳方法提高了3到300倍。这一突破性成果不仅极大地提高了研究效率，将原本需要数年的实验室工作缩短至几周甚至几天，而且为未来的药物研发开辟了新的可能性。

此外，AlphaProteo也为解决更多深远的生物学问题提供了更大的可能性，并为药物设计提供了更大的可能性。其设计原理是通过紧密附着在病毒或癌细胞上，阻止它们之间的信号传递，从而扰乱其功能，最终导致病原体或癌细胞的死亡。这一机制为预防病毒感染和治疗癌症等提供了新的策略。

AlphaFold是蛋白质结构预测工具，其协助了人类对于生命科学的理解，并加速了药物研发效率等，但其并不能创造新的蛋白质。而AlphaProteo可直接用于设计新型高强度蛋白质粘合剂，加速了蛋白质靶标的发现和药物研发的进程。AlphaFold目前已经积累了超1亿的蛋白质预测结构，AlphaProteo可以在该基础上，通过蛋白质数据库（PDB）中的大量蛋白质数据进行训练，从而掌握了各种分子结合方式。通过给定目标分子结构及该分子上的一组首选结合位置，则AlphaProteo可生成相应的候选蛋白质。AlphaFold和AlphaProteo都处于靶点发现和药物研发的前端，但AlphaProteo更进一步，其对蛋白质粘合剂的设计能力，加速推进了AI在靶点发现及药物研发方面的应用进程。

AlphaProteo蛋白设计平台的亮点主要体现在以下几个方面：1）蛋白质设计成功率破纪录：在测试的7种靶蛋白上，AlphaProteo的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9%到88%候选分子成功结合，这比其他方法高出5到100倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出3到300倍；2）即用型结合剂：AlphaProteo能够生成适用于多种应用的“即用型”结合剂，仅需一轮中等通量筛选，无需进一步优化；3）多靶点设计能力：AlphaProteo不仅能够设计针对单一目标的蛋白质结合体，还能够设计针对多种目标蛋白质的结合体，包括与癌症、炎症、自身免疫疾病以及病毒相关的目标蛋白质。

AlphaProteo作为蛋白组学领域的新突破，以药物研发为原点，可向农业、食物科学等多个领域发展，应用前景广阔。具体来看，AlphaProteo能够加速对生物过程的理解，有助于发现新药、开发生物传感器等。AlphaProteo还可能在控制细胞信号传导、成像蛋白质、细胞和组织、赋予各种效应系统目标特异性等方面开辟新的解决方案。此外，通过AlphaProteo生成的蛋白质结合体可应用于药物开发、疾病诊断、细胞与组织成像、增强农作物抗性等多个领域。

AlphaProteo选择与癌症、炎症、自身免疫疾病以及病毒感染相关的蛋白质作为实验目标，是基于这些领域的广泛研究需求和对疾病治疗的深远影响。从选择上来看，两方面都有考虑到，但实用性或是考虑更多的因素。从实用性来看，感染、癌症、炎症和自身免疫疾病相关领域需要精准药物研发及更快的药物研发进程，AlphaProteo的应用能够加速该领域的研发进程。从能力发挥方面来看，目前已有对感染、癌症、炎症和自身免疫疾病相关的蛋白质领域较为深入的研究基础，因此，选择该领域更能验证AlphaProteo的技术精准性及能力。此外，从实际应用来看，AlphaProteo在实验中成功为多种与疾病相关的蛋白质设计了结合剂，包括与癌症和糖尿病并发症相关的VEGF-A靶蛋白，以及BHRF1和SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域SC2RBD等。这些成功案例证明了AlphaProteo在设计高强度蛋白质结合剂方面的潜力。这也表明AlphaProteo能够大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间，加速药物设计和疾病理解的进程。

从目前的研究进展来看，AlphaProteo已经展示出在多种蛋白质靶标上的高成功率和高亲和力，但距离大规模用于药物研发仍有一些挑战，至少还需要5-10年的时间实现真正大规模用于药物研发。首先，尽管该系统在中等通量筛选中表现优异，实验验证的目标蛋白数量相对较少，这意味着在更广泛的蛋白质靶标上，可能仍然存在一些难以预测的挑战。其次，现有的设计依赖于目标蛋白的晶体结构，许多潜在的药物靶标可能没有已知的高分辨率结构，这对AlphaProteo的广泛应用提出了新的需求。此外，虽然AlphaProteo生成的结合物具有出色的热稳定性，但这些结合物在复杂的体内环境中的长期稳定性和有效性仍需进一步验证。

在追求技术革新以推动AlphaProteo系统的应用，研究团队面临三大关键挑战：首先，需对算法进行深度优化，以扩展其适用性至缺乏高分辨率晶体结构的蛋白靶标，实现更广泛的目标覆盖；其次，尽管当前已通过中等通量筛选获得了高亲和力结合物，但为了确保针对复杂靶标的结合物具备有效性和特异性，仍需开展多轮筛选与优化；最后，鉴于现有研究主要局限于体外实验，确保这些结合物在体内环境中保持稳定并发挥效力，成为下一阶段必须攻克的重要课题。

在结论中提到的应用，如细胞信号传导和成像蛋白质，与AlphaProteo研究中展示的蛋白质结合原理是一致的。AlphaProteo能够设计具有高亲和力的蛋白质结合物，其核心原理是通过深度学习模型根据靶蛋白的结构，预测生成可与靶标高度特异性结合的结合剂。这种结合机制在细胞信号传导和成像等应用中同样具有重要意义，因为这些过程都需要高度特异性的蛋白质相互作用。

在推进AlphaProteo系统应用的过程中，尚需克服若干技术和实际操作上的难点：首先，对于细胞信号传导过程中动态变化的蛋白质，AlphaProteo需进一步发展以适应其多变的构象；其次，设计的成像蛋白质不仅需具备高特异性，还需在复杂体内环境中维持稳定性，防止快速降解；此外，尽管AlphaProteo已展现出高靶标亲和力，但要为更多复杂靶标赋予特异性并在不同应用中发挥效用，仍需进行深入的实验验证。因此，尽管各应用领域的原理相通，每个领域却面临着独特的技术挑战，这要求进行更细致的实验、优化和更严格的验证过程。

AlphaProteo技术的出现对我国科研界和生物制药企业将带来药物研发思路的重大创新。首先，它将极大加速蛋白质设计的进程，减少实验筛选的成本和时间，提升生物药物研发的效率，让企业能够更快推进至临床前测试阶段，显著缩短新药上市时间；此外，在复杂蛋白质结合物和抗体药物设计上，通过计算机模拟部分替代实验工作，研发成本也可以有进一步优化的机会；往大了看，AlphaProteo的应用不仅限于药物开发，还涵盖了环境保护等领域的蛋白质工程，为企业开辟新市场提供可能。

面对这一趋势，我国科研界需加强对该技术的学习和应用，促进跨学科合作，特别是在人工智能与生物医学领域的融合。同时，企业应加大前沿生物技术的投入，构建强大的技术研发能力与国际合作网络，以把握未来的市场机遇。

目前，AlphaProteo的部分细节和研究成果并未完全开源，尤其是涉及生物安全性和商业用途的部分内容。尽管某些方法和结果已经在学术文献中公开，但核心的机器学习模型和算法尚未向公众开放。这种有限开源的策略主要出于对技术滥用和安全风险的考虑。开源能够促进全球科研界共同推进技术进步，增加其应用广度；但出于生物安全的考虑，某些高风险应用可能需要谨慎对待，以防止技术被滥用。

部分开源或许将是主流，将部分内容开源提供给大学等科研机构使用，同时保留核心技术，是一种平衡科学普及与商业利益的策略。这种做法既能促进学术研究，又能为技术持续创新提供资金支持，同时通过控制核心技术确保技术的质量和安全，实现双赢局面。