当前指南建议对于依赖血管活性药物的脓毒症成年患者使用低剂量静脉注射氢化可的松。但关于是否需要额外使用口服氟氢可的松的问题依然存在争议。目前指南并未推荐使用氟氢可的松。氟氢可的松是一种无活性的前药，需经过肝脏酯酶或假酯酶的羟基化代谢后转化为活性形式。它主要具有强效的盐皮质激素作用，但糖皮质激素活性极小。氟氢可的松的矿物皮质激素作用或非矿物皮质激素作用（如免疫调节或血管效应）是否能为氢化可的松治疗带来额外的临床益处仍不明确（表1）。
表1 氟氯噻吨与氢化可的松联合使用在脓毒症性休克患者中的优劣势分析
来源：氟氯噻吨与氢化可的松在脓毒症中的联合使用：正在进行的辩论中的新证据
| 领域 | 优势 | 劣势 |
|---|---|---|
| 理论 | 具有矿物皮质激素和非矿物皮质激素作用，可能影响血管、肾脏和免疫系统 | 可能的益处机制不明确 |
| 生理学 | 通过作用于上皮的单向钠离子转运，调节盐和水的平衡 | 在脓毒症患者中口服给药时未观察到明显的药效学作用 |
| 药效学 / 药代动力学 | 口服给药后，几乎所有患者的血清中均出现氟氯噻吨浓度的增加 | 在脓毒症患者中口服给药时药代动力学不一致 |
| 实验模型 | 醛固酮的给药可以通过增加α-1受体的表达恢复血管张力。实验模型表明，对于某些组织，矿物皮质激素和糖皮质激素作用的联合是对抗脓毒症效应所必需的，例如心肌细胞 | 并非所有醛固酮的效应都能通过氟氯噻吨复制。在人类中缺乏相关证据，且将小鼠及其他动物模型的结果转化为人类具有挑战性 |
| 临床证据 | 临床试验显示氢化可的松联合氟氯噻吨与安慰剂相比可降低死亡率 | 直接比较氢化可的松联合氟氯噻吨与单用氢化可的松的研究较少且结论不一致，主要证据来自网络Meta分析的间接比较 |
表1 氢化可的松联合氟氢可的松治疗脓毒症性休克患者的优劣势分析
重要随机对照试验（RCTs）的发现
CORTICUS研究：针对499名脓毒症性休克患者，结果显示氢化可的松组与安慰剂组相比在死亡率上无显著差异，但休克逆转时间更短。
ADRENAL研究：3800名接受机械通气的脓毒症性休克患者中，氢化可的松组在90天死亡率上与安慰剂组无显著差异，但休克缓解更快。
APROCCHSS研究：1241名脓毒症性休克患者中，氢化可的松联合50 µg口服氟氢可的松治疗组在90天死亡率上显著降低，同时获得更多的无血管活性药物和无器官功能衰竭天数。
针对氢化可的松联合氟氢可的松与单用氢化可的松的直接比较研究
仅有两项RCT直接比较了这两种方案：
COIITS研究：509名脓毒症性休克患者中，联合治疗组的院内死亡率绝对降低3%（95% CI，−12% 至 6%），但无统计学意义。
小型开放标签试验：单中心研究（66例患者）发现联合治疗组的短期死亡率绝对降低4.6%（95% CI −33 至 23），但无显著差异。
网络Meta分析与患者个体数据分析
网络Meta分析结合直接和间接证据表明，与单用氢化可的松相比，联合治疗可能具有生存优势（RR 0.88, 95% CI 0.74 至 1.03），但不确定性依然存在。个体数据分析提示氟氢可的松可能对脓毒症性休克患者有益，尤其是感染源为社区获得性肺炎时。
FluDReSS研究结果
Walsham等人开展的FluDReSS研究评估了氟氢可的松在脓毒症性休克中的药代动力学和药效学。研究发现：
氟氢可的松血浆水平存在显著个体差异。尽管服用后97%的患者在3小时检测到血药浓度，但吸收不稳定和代谢差异可能影响其疗效。
不同剂量组在血压、血浆电解质和液体平衡方面无显著差异，提示矿物皮质激素作用可能有限。
由于样本量不足，研究未能明确氟氢可的松的临床效果。
展望
尽管现有证据提示联合治疗可能具有优势，但由于缺乏高质量、直接的研究结果，其在指南中的应用仍未被推荐。未来的研究应着重解决剂量优化、药物吸收与代谢差异，以及是否有必要开发静脉制剂等问题。然而，鉴于大规模RCT所需资源巨大，全面解答这一问题仍具有挑战性关于在脓毒症中使用全身性糖皮质激素的关键问题：氢化可的松联合氟氢可的松的应用前景
当前指南建议对于依赖血管活性药物的脓毒症成年患者使用低剂量静脉注射氢化可的松。但关于是否需要额外使用口服氟氢可的松的问题依然存在争议。目前指南并未推荐使用氟氢可的松。氟氢可的松是一种无活性的前药，需经过肝脏酯酶或假酯酶的羟基化代谢后转化为活性形式。它主要具有强效的盐皮质激素作用，但糖皮质激素活性极小。氟氢可的松的矿物皮质激素作用或非矿物皮质激素作用（如免疫调节或血管效应）是否能为氢化可的松治疗带来额外的临床益处仍不明确（表1）。
表1 氢化可的松联合氟氢可的松治疗脓毒症性休克患者的优劣势分析
重要随机对照试验（RCTs）的发现
CORTICUS研究：针对499名脓毒症性休克患者，结果显示氢化可的松组与安慰剂组相比在死亡率上无显著差异，但休克逆转时间更短。
ADRENAL研究：3800名接受机械通气的脓毒症性休克患者中，氢化可的松组在90天死亡率上与安慰剂组无显著差异，但休克缓解更快。
APROCCHSS研究：1241名脓毒症性休克患者中，氢化可的松联合50 µg口服氟氢可的松治疗组在90天死亡率上显著降低，同时获得更多的无血管活性药物和无器官功能衰竭天数。
针对氢化可的松联合氟氢可的松与单用氢化可的松的直接比较研究
仅有两项RCT直接比较了这两种方案：
COIITS研究：509名脓毒症性休克患者中，联合治疗组的院内死亡率绝对降低3%（95% CI，−12% 至 6%），但无统计学意义。
小型开放标签试验：单中心研究（66例患者）发现联合治疗组的短期死亡率绝对降低4.6%（95% CI −33 至 23），但无显著差异。
网络Meta分析与患者个体数据分析
网络Meta分析结合直接和间接证据表明，与单用氢化可的松相比，联合治疗可能具有生存优势（RR 0.88, 95% CI 0.74 至 1.03），但不确定性依然存在。个体数据分析提示氟氢可的松可能对脓毒症性休克患者有益，尤其是感染源为社区获得性肺炎时。
FluDReSS研究结果
Walsham等人开展的FluDReSS研究评估了氟氢可的松在脓毒症性休克中的药代动力学和药效学。研究发现：
氟氢可的松血浆水平存在显著个体差异。尽管服用后97%的患者在3小时检测到血药浓度，但吸收不稳定和代谢差异可能影响其疗效。
不同剂量组在血压、血浆电解质和液体平衡方面无显著差异，提示矿物皮质激素作用可能有限。
由于样本量不足，研究未能明确氟氢可的松的临床效果。
展望
尽管现有证据提示联合治疗可能具有优势，但由于缺乏高质量、直接的研究结果，其在指南中的应用仍未被推荐。未来的研究应着重解决剂量优化、药物吸收与代谢差异，以及是否有必要开发静脉制剂等问题。然而，鉴于大规模RCT所需资源巨大，全面解答这一问题仍具有挑战性
Ranzani, O., Annane, D. & Singer, M. Fludrocortisone with hydrocortisone in sepsis: new evidence in an ongoing debate. Intensive Care Med (2024).
