为促进国际癌症诊疗和防治的合作与发展，自2022年10月起，美中抗癌协会（USCACA）发起了“携手抗癌｜Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列线上活动”，邀请国内外抗癌领域基础和转化的领军专家参与其中，备受同道关注，收获累累硕果。
北京时间2024年11月3日，美中抗癌协会与中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究专委会、中国医学论坛报、丁香园联合主办的“携手抗癌”活动迎来第二十三期！
本期活动由美国路易斯安那州立大学（Louisiana State University）柳柏林教授担任会议主持，邀请香港大学（University of Hong Kong）马桂宜教授带来题为“肝细胞癌中癌干细胞可塑性及治疗潜力（Cancer stemness plasticity and therapeutic potential in hepatocellular carcinoma）”的专题报告。现整理报告精要，以飨读者。
肝癌治疗挑战与新型疗法探索的必要性
肝细胞癌以其高致死性和极易复发的特性，成为医学界非常需要攻克的难题。据统计，患者的五年生存率仅为16%，而术后五年的复发率竟高达70%，这一数据无疑体现了肝癌治疗的严峻形势。追溯肝癌的成因，乙型肝炎、丙型肝炎、隐源性肝病以及酒精性肝病是几大主要因素。面对如此严峻的临床挑战，深入探究肝癌的病理机制，并积极探寻创新的治疗方法，显得尤为迫切。
当前，肝癌治疗面临的最大障碍在于治疗抵抗和治疗后肿瘤的复发，这两大难题均与癌症干细胞的行为紧密相关。癌症干细胞作为肿瘤的“起始者”，在癌症的形成、复发以及对治疗的抵抗中扮演着核心角色。因此，针对癌症干细胞的研究，不仅有助于我们更深入地理解肝癌的生物学特性，更为开发新型、有效的肝癌治疗方法提供了重要线索。
在2000年，Cell杂志上发表的论文首次提出了癌症的六大经典标志，包括持续增殖信号、逃避生长抑制、避免免疫破坏、基因组不稳定和诱导血管生成等。2011年，该杂志又补充了包括激活侵袭与转移能力、引发炎症反应及抵抗细胞凋亡等新的癌症特性。近年来，特别是2022年的研究进一步强调了表型塑性在癌症发展中的关键作用，即细胞通过表观遗传变化适应环境变化的能力，这有助于癌细胞逃避免疫监视、耐受治疗，并促进转移与复发。
在肝癌干细胞的研究历程中，马教授全面梳理了二十年来的主要成就。早期研究集中在识别关键标记物，如CD133、ALDH、EpCAM、CD24等，这些标记物为肝癌干细胞的分离与鉴定提供了重要工具。随后，研究逐渐深入到肝癌干细胞的内在调控机理，揭示了它们独特的生物学行为。同时，肿瘤微环境对肝癌干细胞特性的影响也成为研究焦点，阐明了微环境在肝癌干细胞维持与演变中的重要作用。
在此基础上，针对肝癌干细胞的靶向治疗策略得到了积极探索与发展。这些研究不仅为肝癌的临床治疗提供了新的视角，也为改善患者预后、降低复发率提供了潜在途径。综上所述，从基础特征识别到机制解析，再到治疗策略的探索，肝癌干细胞研究在过去二十年中取得了显著进展，为肝癌治疗带来了新的希望。
马教授团队在癌症干细胞特性领域开展了深入研究，团队的一项研究聚焦Prom1来源的肿瘤细胞在肝细胞癌中的表现。研究发现，这类细胞展现出显著的竞争性扩增和克隆性扩展能力，具有类似癌症干细胞的增殖特性，对肿瘤进展起到关键作用。
进一步分析表明，通过Prom1衍生得到的tdTomato+ 肝癌细胞不仅增殖能力更强，而且具备更显著的干细胞样特性。在小鼠模型中，去除体内的Prom1+细胞能有效减缓肝癌发展，表现为肿瘤体积减小和生存期延长。马教授还详细阐述了Prom1谱系异质性肝癌细胞在去分化过程中的具体轨迹，并揭示了这些轨迹与临床分级之间的紧密联系。
此外，研究还发现Prom1基因特征能够预测人类肝癌的不良预后，其预测准确性与肿瘤的恶性程度及激活的氧化剂解毒系统密切相关。值得注意的是，SPINK1（丝氨酸蛋白酶抑制剂因子Kazal 1型）在肝细胞癌中表达显著上调，与肿瘤的发生和发展紧密相关。团队进一步探索了SPINK1诱导的肿瘤可塑性在肝癌化疗中的潜在治疗作用，并发现这一特性可能为肝癌化疗提供了新的治疗窗口。
肝脏作为人体代谢的核心器官，其疾病与糖尿病、肥胖及脂肪肝等代谢相关疾病紧密相连。在肝细胞癌的研究中，DGKH介导的磷脂酸代谢被证实为肿瘤自我更新和治疗抵抗的重要驱动因素。多个动物实验表明，DGKH在调控HCC肿瘤生长、耐药性及小鼠生存期方面扮演着关键角色。
在这一背景下，研究人员发现了333个与代谢相关的基因，其中AGPAT4尤为引人注目。分析显示，AGPAT4在肝癌组织中的表达显著高于正常组织，且其高表达与患者的不良预后紧密相关。此外，AGPAT4还与癌症干细胞相关基因存在关联，暗示其在肿瘤发展和维持中的重要作用。
通过DAVID分析KEGG通路，研究人员证实AGPAT4与甘油磷脂代谢通路显著相关，这为其作为治疗靶点的潜力提供了生物学基础。进一步的研究发现，AGPAT4的高表达与侵袭性肝细胞癌的临床特征紧密相关，高表达AGPAT4的患者生存期明显缩短。
机制研究表明，AGPAT4在肝细胞癌中的上调是由转录因子SOX9驱动的，SOX9通过结合AGPAT4的启动子区域来调控其表达。抑制AGPAT4可以减轻肿瘤的发生、自我更新、转移及对治疗的抵抗。在免疫健全型HCC模型中，敲低内源性AGPAT4能够显著抑制肝癌的发生和发展。
此外，AGPAT4的过度表达还通过多种机制影响肝细胞癌的肿瘤谱系可塑性，包括调节免疫细胞浸润、改变体内肿瘤生长和免疫微环境等，进而促进肿瘤的转移。在不同细胞系中，敲低AGPAT4显著减少了细胞的迁移和侵袭能力；而过度表达则增加了细胞的迁移和侵袭数量。
研究还发现，AGPAT4主要通过磷脂酸在肝细胞癌中激活mTOR通路，从而促进细胞的生存、增殖和迁移。在临床意义上，AGPAT4可能赋予HCC细胞对索拉非尼的耐药性。敲低AGPAT4后，细胞对索拉非尼的敏感性显著增强，因此AGPAT4可作为预测索拉非尼治疗反应的指标。
基于AGPAT4的结构信息，研究人员设计出针对其特定活性位点的小分子抑制剂。这些抑制剂能够精准作用于AGPAT4，阻断其在肝癌中的作用。其中，利用Activity-Based Protein Profiling（ABPP）技术筛选出的CL26是一种新的化合物，可特异性地靶向并作用于AGPAT4蛋白上的半胱氨酸228残基。CL26与AGPAT4结合并协同索拉非尼的作用，有效抑制了肿瘤细胞的塑性和恶性进展，为肝细胞癌的治疗提供了新的策略。
报告结束后，会议主持柳柏林教授高度评价了马教授的报告内容，并邀请马教授与美国埃默里大学孙士勇教授以及线上同道就癌症干细胞在治疗抵抗和肿瘤复发中的作用、AGPAT4在肿瘤治疗中的潜在价值等问题展开了讨论。期待未来能有更多与肿瘤发生、发展相关的基础和转化研究新进展，为肿瘤患者治疗带来“新希望”。
携手抗癌
本次“携手抗癌丨Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列线上活动”，马桂宜勇教授详细介绍了目前肝细胞癌中癌干细胞可塑性及治疗潜力方面的研究成果，并在和与会专家们热烈的讨论中为广大同道对肿瘤发生发展的机制与基础转化研究带来了深入的启发与思考。期待系列活动后续更加丰富的内容，践行本次活动的初衷和目的，为肿瘤领域的交流融合助力！
编辑丨中国医学论坛报 胡岳
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