流感病毒，人们已耳熟能详。在历史长河中，该病毒凭借其抗原性易变、宿主生态多样性等特质横行世界，无数次威胁人类健康。季节性流感在全球和我国每年周而复始地流行，每年可致全球300-500万重症病例、我国9万例呼吸系统疾病相关的超额死亡。具备大流行潜力的动物源性流感病毒还可跨越种属屏障，感染人类的疫情层出不穷（如禽流感病毒H5N1、H5N6、H7N9，猪流感病毒H1N1v、H3N2v和H1N2v变异株等）。甲型流感病毒一旦发生基因重配或适应性突变，就可能引发无法提前预测的全球大流行（如1918年西班牙H1N1流感、1957年亚洲H2N2流感和1968年香港H3N2流感，以及2009年甲型H1N1流感，以下简称“A(H1N1)pdm09流感”）。流感病毒是20世纪以来唯一可以引起周期性全球大流行的病原体。尽管国际科学界在流感的流行病学领域已开展多年深入研究，但遗憾的是，还无法突破关键理论和技术，以驱散头顶的两朵乌云：精确解析流感疫情在全球每年周而复始的发生规律、时空扩散过程及其驱动机制。
2024年11月8日，复旦大学余宏杰教授团队关于季节性流感的全球时空传播动态及驱动机制的最新研究成果，以COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses为题，在Science上在线发表。
图源：Science
余宏杰教授采取渐进式理论和技术突破的思路，逐层剥茧：首先从疾病自然史出发，突破疫情发生规律，然后再解析个体和群体的疾病负担，最后确定其特异的传播网络和演化机制。通过十多年深入系统的研究，余宏杰带领团队开展了基于流行病学、传染病学、病原微生物学、免疫学、数学、物理学等多学科交叉研究，确定了A(H1N1)pdm09流感病毒感染后的疾病自然进程和病毒载量动态变化，解决了疾病自然史重建过程中不确定性的难题；解析了人感染动物源性流感病毒[包括禽流感病毒（avian influenza virus, AIV）和猪流感病毒（swine influenza virus, SIV）]和新型冠状病毒感染传播的自然演进历程；确定了我国季节性流感病毒分型别和毒株区域流行的季节性和疾病负担，并应用于AIV, SIV, SARS-CoV-2高精度感染疾病谱的重建和驱动因素研究。
通过前期的深入研究和积累，2023年新冠全球大流行疫情结束后，余宏杰团队察觉到新冠大流行给了所有呼吸道传染病研究一次前所未有的“机会”：尽管感染不同呼吸道传染病病原体诱导的特异性免疫不同，但新冠大流行期间所采取的非药物性干预措施对其传播的阻断作用是共通的。以此为切入点，他提出了新的科学问题：新冠大流行是否影响了季节性流感在全球传播和进化动态？可否重塑季节性流感全球传播和进化的格局？如果如此，季节性流感的全球传播和进化格局是否，以及何时可恢复至大流行前的水平？
为解决这些问题，余宏杰带领团队深入开展研究。首先，让他的博士生陈志元从描述大流行期间全球季节性流感病毒的活动强度入手，发现其整体活动水平显著降低，并且B/Yamagata谱系自2020年3月后似乎“销声匿迹”，但伴随全球针对新冠非药物性干预措施的逐步解除，流感病毒的活动水平又逐渐开始恢复。带着这个“初步验证”，团队开始思考如何剖析新冠大流行对季节性流感流行的影响。
2023年6-8月，经过跨学科、跨区域、跨语言的国际合作研究，团队已重建新冠大流行前、中、后全球季节性流感的传播模式，研究结果进一步支撑了前期发现。尽管结果令人兴奋，但本着“追求完美”的态度，决定投入更多时间来细化研究方案，要求反复打磨方法细节（如更换模型框架、优化多源数据等），并决定将研究聚焦在重建四个时期[大流行前期（2017年1月-2020年3月）、大流行期的急性阶段（2020年4月-2021年3月）、大流行期的转变阶段（2021年4月-2023年4月）和大流行后期（2023年5月-2024年3月）]的全球季节性流感传播动态及驱动因素。
研究季节性流感的全球传播模式对于制定流感防控措施具有重要科学意义，然而新冠大流行期间施加的非药物干预措施打破了季节性流感传播的“常态”，国际科学界尚未揭示其从“扰乱”到“恢复”的全过程。针对上述科学问题，余宏杰课题组整合全球流感流行病学监测数据、基因序列数据和人群航空流量数据，将全球分成了12个区域，在贝叶斯系统动力学的框架下重构了四个时期的季节性流感传播模式，并估计了传播的相关参数和潜在驱动因素。
图源：Science
研究结果发现，季节性流感的活动水平和区域间航空流量均经历了“下降后恢复”的过程。在时间异质性的系统动力学模型框架下进一步结合基因序列数据，发现区域间航空流量（代表长距离的人群移动）是四个时期全球季节性流感传播的主要驱动因素。通过估计地理进化树中的主干区域，发现大流行期间，南亚和西亚分别是维持A型流感和B/Victoria循环的关键区域。
图源：Science
为评估大流行期间不同流感季的传播强度和传播模式相似性，团队又进一步运用多维尺度分析方法研究了季节性流感传播的恢复。结果发现，大流行后期（2023年5月-2024年3月），全球季节性流感传播的模式和强度已基本恢复至大流行前水平。
进一步以A(H3N2)为例，估计了非洲、东南亚和南亚地区的毒株循环持久性，发现其在大流行期间出现显著升高，提示相对独立的进化和循环。通过构建分层贝叶斯回归模型，发现抗原漂移和区域间人群移动与大流行期间循环持久性的升高显著相关。最后，评估了近年来每种季节性流感的基因多样性和选择压力，并探讨了B/Yamagata谱系“消失”的潜在原因。
此研究识别了全球季节性流感的流行特征和传播关键区域，明确了针对新冠的非药物性干预措施对区域流感病毒进化/循环独立性的影响，大流行后流感传播模式的稳健恢复以及新型流感毒株起源地的不确定性，强调了加强呼吸道病原体的病毒学和基因监测、及时调整疫苗接种策略和监测方向的重要性。
Science编辑及审稿人对论文高度评价，指出：“研究结构和内容丰富”、“新冠大流行为流感传播提供的研究视角是独一无二的”、“研究提供了对季节性流感谱系动力学的最新理解，也定量剖析了大流行期间人群移动模式的变化在全球季节性流感传播的作用”。
据悉，在此基础上余宏杰又延伸想到“新冠之外的其他大流行是否也如此”？目前他正带领团队紧锣密鼓地规划，验证21世纪以来两次大流行（2009年H1N1大流行和新冠大流行）对东南亚地区季节性流感传播和进化影响的差异。
复旦大学公共卫生学院2022级博士生陈志元是此文章的独立第一作者，复旦大学公共卫生学院教授、上海市重大传染病和生物安全研究院与复旦大学附属华山医院感染病科双聘PI余宏杰（排名最后）与牛津大学Moritz Kraemer教授、比利时鲁汶大学Philippe Lemey教授、皇家兽医学院Oliver Pybus教授为共同通讯作者。
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