在人工智能重塑生物医药领域的浪潮中，系统发育算法与深度学习的结合正在开启疫苗设计的新纪元。近日，华盛顿大学医学院领衔的国际研究团队在Cell Host & Microbe上发表突破性成果，该研究题为"A trivalent mucosal vaccine encoding phylogenetically inferred ancestral RBD sequences confers pan-Sarbecovirus protection in mice"（基于系统发育推断的祖先RBD序列构建的三价粘膜疫苗可为小鼠提供泛冠状病毒保护），通过创新性地将进化计算方法应用于抗原设计，成功开发出首个基于AI预测的泛冠状病毒疫苗。这一突破不仅展示了AI在生物进化预测中的强大潜力，更为应对未来可能出现的新型冠状病毒提供了革命性解决方案。
这项研究的重大突破在于研究团队巧妙地将机器学习算法应用于病毒进化轨迹的分析与预测：
1.利用MAFFT和RAxML-NG等生物信息学工具对73个Sarbecovirus序列进行深度分析 2.通过MEGA7程序重建病毒进化过程中的"祖先序列" 3.基于计算预测结果设计出具有广谱保护潜力的RBD抗原序列 文章通过创新性地将系统发育学算法应用于疫苗设计，首次开发出一种基于进化预测的泛冠状病毒疫苗。研究团队通过分析73个Sarbecovirus序列，重建了三个主要进化分支的RBD祖先序列，并将其整合到ChAd腺病毒载体中构建三价疫苗。通过"肌肉注射初免+鼻内加强免疫"的创新策略，该疫苗在小鼠模型中展现出卓越的广谱保护效果，不仅能有效预防SARS-CoV-2多个变异株，还对包括SARS-CoV在内的多种Sarbecovirus显示出保护作用。 机制研究首次揭示了疫苗介导的保护主要依赖于T细胞反应，而非传统认知中的中和抗体，其中CD8+ T细胞对上呼吸道的保护起关键作用，CD4+ T细胞则主要负责肺部的保护。特别是，该疫苗可与既往感染或mRNA疫苗产生的免疫形成协同效应，展现出理想的加强针应用前景。这项研究不仅为应对当前和未来可能出现的冠状病毒提供了新的防控工具，更开创了将AI预测与进化生物学结合的疫苗设计新模式，具有重要的科学意义和临床转化价值。
研究亮点：
- 1.创新的疫苗设计策略彰显AI与进化生物学的完美融合
研究团队通过分析73个Sarbecovirus序列，首次将系统发育学算法应用于疫苗设计。利用MAFFT和RAxML-NG等生物信息学工具进行深度分析，重建了三个主要进化分支(clade 1、2、3)的RBD祖先序列。这些序列被巧妙整合到ChAd腺病毒载体中，构建了具有广谱保护潜力的三价疫苗。这种将AI预测与进化分析相结合的创新方法，为疫苗设计开辟了新模式。(Figure 1A：展示系统发育树分析；Figure 1B：展示疫苗设计构建策略) Figure 1. Ancestral Sarbeco RBD vaccines are highly immunogenic (祖先沙粒病毒RBD疫苗具有高度免疫原性) A: 展示73个Sarbecovirus序列的系统发育树，显示三个主要进化分支 B: 展示ChAd病毒载体构建策略，包含三个分支的RBD序列 C: 展示免疫方案设计（IM初免+IN加强） D/E: 血清IgG和IgA水平检测结果 F: 中和活性检测
- 2.独特的免疫策略实现显著保护效果
在K18-hACE2小鼠模型中，采用"肌肉注射初免+鼻内加强免疫(IM-IN)"的创新策略，疫苗展现出卓越的保护效果。与对照组相比，接种组不仅显著降低了SARS-CoV-2 D614G感染后的体重下降，更重要的是在鼻腔和肺部组织中病毒载量显著降低。病理学分析进一步证实，疫苗可有效预防肺部炎症和免疫细胞浸润，提供全面的呼吸道保护。(Figure 2A-D：完整展示了体重变化曲线、病毒载量定量以及肺部病理学分析) Figure 2. IM-IN Immunization with ChAd Sarbeco RBD vaccines protects against viral burden and lung disease (肌注-鼻腔免疫方案保护效果验证) A: K18-hACE2小鼠实验设计方案 B: 体重变化监测 C: 各组织病毒载量测定 D: 肺部组织病理学分析
- 3.突破性免疫机制揭示T细胞介导的广谱保护
通过一系列精巧的免疫学分析，研究首次发现该疫苗介导的保护主要依赖于T细胞反应，而非传统认知中的中和抗体。在CD8α-/-和野生型小鼠的对比实验中，揭示了CD8+ T细胞对上呼吸道的保护起关键作用，而CD4+ T细胞则主要负责肺部的免疫保护。这一发现不仅颠覆了传统认知，更为广谱保护提供了新的免疫学机制解释。(Figure 3A-E：系统展示了T细胞介导的免疫保护机制) Figure 3. Immune mechanisms of Sarbeco RBD Mix-mediated protection (免疫保护机制分析) A: 实验设计方案 B: CD8α-/-小鼠病毒载量分析 C: 系统血清学分析 D/E: FcγR和C1q依赖性分析
- 4.与现有免疫的协同增效彰显临床应用价值
在既往感染过BA.2或接种过mRNA疫苗的动物模型中，该疫苗作为加强针使用时展现出显著的协同效应。研究发现，既往的免疫历史不仅不会干扰该疫苗的免疫原性，反而通过协同作用增强了保护效果。这一特性使其特别适合作为现有疫苗的加强针使用，具有重要的临床转化价值。(Figure 6A-D：全面展示了与既往免疫的协同效应) Figure 6. Intranasal boosting with Sarbeco RBD Mix enhances Sarbecovirus immunity in the context of prior SARS-CoV-2 antigen experience (鼻内加强免疫与既往免疫的协同效应) A: BA.2感染后加强免疫实验设计 B: 病毒载量分析 C: mRNA疫苗后加强实验设计 D: EG.5.1挑战实验结果
1.系统发育学指导的抗原设计 2.先进的腺病毒载体递送系统 3.创新的粘膜-系统性免疫协同策略 4.全面的免疫学评价体系 研路随想
这项研究不仅开发出了一种新型广谱疫苗，更重要的是建立了一个基于系统发育学的疫苗设计新模式。该疫苗有望为免疫功能低下患者提供更好的保护，并为应对未来可能出现的新型冠状病毒提供防控工具。
尽管该研究仍处于临床前阶段，但其展示的系统发育学指导下的疫苗设计策略显示出巨大潜力。这种创新方法不仅为当前的疫情防控提供了新的选择，也为未来新发传染病疫苗的开发提供了重要借鉴。随着研究的深入和技术的完善，这种设计策略有望推动新一代疫苗的开发，为全球公共卫生安全做出重要贡献。
