去甲乌药碱合酶负责催化Pictet-Spengler反应，生成具有药用价值的（S）-去甲乌药碱。然而，这一复杂反应的具体机理，特别是底物如何通过酶的活性位点隧道进入催化核心，一直是个未解之谜。通过先进的分子动力学模拟，研究团队发现了该酶中几个重要的非极性氨基酸，如M183和L76，对酶隧道的稳定性和底物运输起到了至关重要的作用。
在研究中作者认为可能存在两种不同的过渡态，分别通向不同的反应产物。虽然其中六元环的生成路径在能量上更具优势，但五元环过渡态的存在为潜在副产物的生成提供了可能性。这一发现与实验数据相符，并提示在未来的酶改造中，需要特别注意这些不同的反应路径。
此次研究不仅深化了对去甲乌药碱合酶催化机制的理解，也为生物催化领域的提供了新的视野。通过对酶隧道结构的改进，科学家们有望提高四氢异喹啉类化合物的合成效率，进而推动绿色制药领域的发展。
相关工作得到国家大学生创新创业项目,常州科技局与加州大学圣地亚哥分校Jacob学院的资助。相关成果发表于J.P.C.B 期刊。中国药科大学本科生王栩剑为该论文第一作者，中国药科大学李家璜副教授和加州大学圣地亚哥分校李婉璐助理教授为该论文通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.4c04243
