Charles N Bernstein教授谈IBD病因
解密基因、免疫、微生物与IBD的关联
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主要内容
炎症性肠病 (IBD) 是一种免疫相关的肠道炎症性疾病，其病因与遗传基因、环境因素以及机体的免疫稳态等多种因素相关。IBD属于自身免疫病的一种，它与其它多种自身免疫病如多发性硬化、银屑病、强直性脊柱炎等存在共同的易感基因，如IL23R、TYK2、IL12B；目前研究也发现了一些IBD特有的基因，如ATG16L1、NOD2，这些基因的突变个体患IBD的风险可能升高。2010年，全基因组关联研究首先确定了71个与CD发病相关的易感基因，随后相关研究迅速发展，2017年的研究已确定了多达225个与IBD相关的易感基因，但基因相关的致病机制仍未阐明，遗传在IBD发病中的解释度有限。
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IBD的免疫靶点
除遗传因素，免疫因素在IBD中也发挥重要作用。根据免疫机制开发相应的IBD靶向治疗方法是当前的研究热点。随着新技术的发展和新疗法的不断涌现，IBD的治疗已进入生物制剂和小分子药物的时代。
图 利生奇珠单抗和乌司奴单抗治疗IBD的作用机制
IL-23通路是IBD的病理过程中的重要一环，其下游免疫反应涉及Th17细胞参与的局部炎症。利生奇珠单抗是一种新型的IL-23抑制剂，通过高亲和力地选择性结合IL-23的p19亚基，阻止IL-23与其受体的结合，抑制IBD相关的免疫反应，发挥治疗效果。乌司奴单抗也是IBD常用的生物制剂，其选择性结合IL-23的p40亚基，而p40亚基为IL-12与IL-23所共有。与乌司奴单抗相比，利生奇珠单抗不会影响IL-12参与的抗病毒和抗肿瘤免疫，具有更高的特异性，可能产生更好的疗效和更少的副作用。JAK-STAT通路是另一个与IBD相关的重要通路，其相关细胞因子参与多种组织炎症和多种免疫反应。一些小分子药物通过靶向JAK通路相关分子抑制炎症、调节免疫，可作为IBD的新型靶向治疗策略。小分子药物托法替尼可选择性抑制JAK1和JAK3，乌帕替尼选择性抑制JAK1，进而影响IL-2、IFN-γ相关免疫反应，抑制IBD的发生发展。
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IBD中的肠道-神经系统交互作用
研究发现，IBD等免疫相关疾病（IMID）的患者患抑郁、焦虑等精神疾病的风险较一般人群升高，且在确诊前后的一段时间内存在发病高峰。抑郁焦虑发病风险的升高往往伴随着语言能力、思考速度和工作记忆能力的下降，但尚未发现IBD对认知表现的显著影响。有抑郁症状的个体也伴随着躯体疼痛敏感度增加、创伤应激反应程度增加以及大脑结构和功能的改变。
进一步的临床数据表明，IBD患者较健康人的小脑和大脑颞叶内的多个区域功能连接减弱，小脑与大脑其它区域的功能连接也出现了不同程度减低。小鼠体内实验发现IBD组的小脑小叶VI与双侧枕叶梭形回和枕下外侧皮质、右侧舌回和顶上小叶、左侧中央后回和杏仁核的连接较弱，可能与大脑认知和情绪调控异常有关。抗抑郁药对IBD患者的精神心理症状有较好的疗效，对疾病活动度的改善也有一定的积极作用。
03
肠道微生物组在IBD中的作用
生命早期的抗生素暴露与儿童IBD的发病相关，提示微生物组在IBD发生发展中的关键作用。来自Manitoba大学的IBD专病队列与匹配对照的分析结果表明，相比与出生后1年内未使用抗生素的IBD患者，使用者发生IBD的比值比（OR）为2.9（95% CI 1.2-7.0）；58%的IBD患者在出生1年内使用过至少1次抗生素，而对照组仅有39%。出生后1年内的感染也会影响生命后期的IBD发病风险，发生感染个体的10岁（OR=3.06, 95% CI 1.07-8.78）、20岁（OR=1.63, 95% CI 1.18-2.24）以及终生的IBD（OR=1.39, 95% CI 1.09-1.79）发病风险均升高。
粪便微生物群移植（FMT）是IBD治疗的新方向，不同人群肠道微生物组的异质性是目前研究的难点之一。IBD患者与健康人群相比，肠道微生物组特征发生改变，表现在特定种属的微生物丰度存在差异、微生物α多样性和β多样性均有不同程度的降低。IBD病程、疾病活动度地理区域也会影响微生物群的差异。由于目前关于IBD患者肠道微生物的纵向数据较少，且专病队列中关于饮食和药物的数据较为有限，这些因素也是未来研究可探索的方向。
饮食是影响肠道微生物群的因素之一，IBD发病率的增加与逐渐西方化的饮食模式相平行。频繁摄入更多的超加工食品，尤其是油炸食品，与更高的IBD发病风险相关，这一关联在UC患者中表现更为显著，且过多的超加工食品摄入与UC复发风险升高相关。
综上，IBD的发生发展是遗传、免疫、肠道微生物共同作用的结果，“肠-脑轴”在IBD中也起到一定作用，这些因素可独立或协同影响IBD的发生发展。从基因到微生物，从免疫反应到神经系统的调控，每个环节都可能为IBD的治疗提供新的靶点。未来的研究不仅需要继续深入探索这些因素间的相互作用，更需要着眼于个体化医疗的发展，利用精准医学手段，为IBD患者提供更有效的治疗和预防策略。
本文作者｜
感谢陈杰医师为本次科普撰稿
整理：王旭泽
编辑：叶子
