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银屑病是一种慢性复发性疾病，生物制剂的出现改变了治疗目标，但在临床实践中，缓解期患者停用生物制剂的情况较为常见，原因包括经济成本的考虑、保险报销的限制、个人生活事件的影响以及对长期治疗可能带来的不良反应的担忧等。“按需” 生物制剂概念逐渐兴起，但对停药后预后及多次停药影响缺乏了解，且缺乏预测复发风险的工具。近日，一项发表在《American Journal of Clinical Dermatology》的研究，旨在确定中重度银屑病患者停用生物制剂后复发时间的预测因素并构建预测模型。
本研究是一项为期12年的观察性队列研究，纳入台湾地区接受生物制剂治疗的中重度寻常型银屑病患者。这些银屑病患者符合台湾国民健康保险（NHI）报销的资格标准：（1）银屑病面积和严重程度指数（PASI）≥10；（2）体表受累面积(BSA)≥10%；（3）对传统药物治疗和光疗无反应。一个生物制剂治疗周期（TE）被定义为患者持续接受特定生物制剂治疗的时间；中断治疗≥90天后的再次治疗被视为一个单独的治疗周期。主要结局是复发时间，即从最后一次生物制剂给药到复发的时间。采用Kaplan-Meier（KM）分析和单因素Cox回归模型分析（比例风险回归模型）来确定与复发相关的因素，采用多变量Cox回归模型用于预测复发时间相关独立决定因素的风险比（HR）和95%可信区间（CIs），同时调整了潜在的混杂因素。 这项研究筛选了1613个生物制剂治疗周期（TEs），其中991个TEs被纳入了复发时间分析。在平均30.0±11.9个月的随访期间，观察到874例（占88.1%）复发（见表1）。在停用生物制剂后的6个月、12个月、18个月、24个月和36个月，无复发的患者比例分别是52.6%、15.0%、7.7%、6.0%和3.7%（见表2）。![]()
PAS：银屑病面积和严重程度指数；SD：标准差；TE：治疗发作；a生物制剂治疗期间最大PASI改善（%）=[（TE开始PASI−TE期间最低PASI）/TE开始PASI]×100
表2 所有入组治疗事件在停止生物制剂后无复发的概率 ![]()
SE，标准误差
（1）随着既往生物制剂停药次数增加，复发时间显著缩短（p=3.16e-14；见图1），同时生物制剂治疗期间的最大PASI改善值降低（见图2A），停药时PASI评分升高（见图2B）。图1 按既往治疗停药次数划分的无复发生存率的Kaplan-Meier曲线银屑病患者在生物制剂停药后无复发病概率的Kaplan–Meier曲线，按既往生物制剂停药次数分层图2 根据既往治疗停药情况分层的生物制剂的临床反应既往生物制剂停药次数与（A）生物制剂治疗期间最大PASI改善（平均值±标准误差）或（B）生物制剂停药时的PASI评分（平均值±标准误差）之间的关系。（单因素方差分析，随后进行Dunnett多重比较测试：*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001，用于比较由线条指示的组间差异）。PASI：银屑病面积和严重性指数。
（2）无论是使用不同的生物制剂还是相同的生物制剂，亦或是既往使用过具有相同作用机制（MOA）的生物制剂，随着既往使用生物制剂数量的增加，复发时间均显著缩短（p=4.72e−24；见图3）。并且，按照作用机制进行分层时，白细胞介素（IL）-23抑制剂（IL-23i）平均复发时间明显更长，其次是IL-12/23抑制剂（IL-12/23i），IL-17抑制剂（IL-17i），以及肿瘤坏死因子-α抑制剂（p=1.48e−09；见图4）。![]()
图3 按既往使用不同生物制剂数量分层的无复发生存率的Kaplan-Meier曲线银屑病患者在停用生物制剂后，根据既往使用过的不同生物制剂数量分层的无复发生存概率的Kaplan-Meier曲线。![]()
图4 由作用机制分层的无复发概率的Kaplan-Meier曲线银屑病患者停止生物制剂后无复发概率的Kaplan-Meier曲线，根据所用生物制剂的作用机制进行分层。IL-12：白细胞介素-12；IL-17i：白细胞介素-17抑制剂；IL-23i：白细胞介素-23抑制剂；TNFi：肿瘤坏死因子抑制剂。（3）在对每种生物制剂的单独分析中，瑞莎珠单抗与较长的复发时间相关，其次是古塞奇尤单抗、乌司奴单抗和司库奇尤单抗（p=1.438247e-13；参见图5）。![]()
图5 按照生物制剂种类分层的无复发概率的Kaplan-Meier曲线使用不同生物制剂的银屑病患者停止生物制剂后无复发概率的Kaplan-Meier曲线多变量Cox回归确定了生物制剂停药后复发时间的预测因素包括（详见表3）（1）生物制剂的作用机制（IL-17i与IL-12/23i相比，HR为1.59；IL-23i与IL-12/23i相比，HR为0.60）；（2）既往停止生物制剂的次数（HR为1.23；95%CI为1.13‒1.33）；（3）达到PASI50的时间（HR为1.01；95%CI为1.00‒1.02）；（4）在生物制剂治疗期间的最大PASI改善（HR为0.98；95%CI为0.98‒0.99）；（5）生物制剂停药时的PASI（HR为1.03；95%CI为1.01‒1.05）；表3 银屑病患者停用生物制剂后复发预测因素的多变量Cox回归分析![]()
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CI：置信区间；HR：风险比；IL-17i：白细胞介素17抑制剂；IL-23i：白细胞介素23抑制剂；PASI：银屑病面积和严重程度指数；TNFi：肿瘤坏死因子－α抑制剂；PASI50：基线银屑病面积和严重程度指数评分改善50%；*以白细胞介素12/23抑制剂作为参考组；§P<0.95；†P<0.01；‡P<0.001。本项研究揭示了在中重度银屑病患者中，停用生物制剂后复发时间的关键预测因素。了解在停用生物制剂后特定时间点银屑病复发的风险对于正在考虑是否停止使用生物制剂或选择按需生物制剂治疗的患者至关重要。此外，必须慎重权衡反复停用生物制剂的利弊，因为随着停药次数的增加，治疗效果和缓解期的持续时间往往会降低。最后，本研究的发现可能有助于皮肤科医生在患者复发之前采取干预措施，从而做出更为个性化的治疗决策。参考文献：
Huang, YH, Hung, S.J, Lee, CN,et al. Predicting the Time to Relapse Following Withdrawal from Different Biologics in Patients with Psoriasis who Responded to Therapy: A 12-Year Multicenter Cohort Study. Am J Clin Dermatol 25, 997–1008 (2024). https://doi.org/10.1007/s40257-024-00887-8
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