【指南解读】《增殖性疣状白斑：标准化评估和报告的专家共识指南》解读

增殖性疣状白斑（proliferative verrucous leukoplakia，PVL）是一种罕见的，以慢性增殖性、多发性、顽固性为主要特点的特殊口腔白斑病（oral leukoplakia，OLK），与普通的OLK不同，它具有较高的恶变率及复发性 ^{［ 1 , 2 ］} 。PVL这一概念于1985年由Hansen等 ^［ 3 ］ 首次提出，将其描述为“最初为单纯的角化过度，具有缓慢增长、多灶性趋势，部分区域表现为外生性或疣状外观，最终发展为疣状癌（verrucous carcinoma）或鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）”。2005年WHO将PVL描述为“一种独特罕见的具有高危险性的口腔癌前病变” ^［ 4 ］ 。2020年WHO将PVL定义为一种进行性、持续性的疾病，其特征表现为多中心疣状生长的白色斑片，临床表现和病理表现多变，具有高恶变率 ^［ 5 ］ 。

PVL具有高恶变率及复发性，其中恶变率达50% ^{［ 6 , 7 ］} ，尤其是无吸烟史的女性患者。Palaia等 ^［ 6 ］ 的荟萃分析显示，PVL患者可进一步发展为疣状癌或口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），其中OSCC的发生率显著高于疣状癌。女性患者癌变的风险是男性患者的1.7倍 ^［ 6 ］ 。

随着学科发展，不断有学者提出PVL的临床-病理诊断标准，但因为PVL组织病理学特征的多样性，尚无统一可重复的诊断学标准。2021年由美国口腔和颌面部病理学学会（American Academy of Oral and Maxillofacial Pathology）和北美头颈病理学家协会（North American Society of Head and Neck Pathologists）推出“PVL：标准化评估和报告的专家共识指南” ^［ 8 ］ ，制订了组织病理学标准，定义了专业术语。本文结合该指南及其他PVL相关文献，对PVL的新分类进行解读分析，以期为PVL的临床诊疗工作提供参考。

（一）分类

根据病变范围和病变进展情况，PVL患者通常需进行多次活检，目前尚无单一的组织病理学特征来定义PVL，PVL可表现出不同的病理特征 ^［ 23 ］ 。Hansen等 ^［ 3 ］ 将PVL按严重程度分为10个等级，并将PVL分为5个阶段：单纯性角化过度、疣状增生（verrucous hyperplasia）、疣状癌、乳头状SCC和OSCC低分化。Hansen等 ^［ 3 ］ 认为，单纯性角化过度是所有PVL的初始表现，随着疾病进展其可转变为疣状增生、疣状癌或SCC，但单纯性角化过度并不存在于所有的PVL中。Murrah和Batsakis ^［ 24 ］ 将PVL的发展过程划分为3个阶段：临床均质型白斑（不伴异常增生）、疣状癌、SCC，去除了疣状增生和乳头状SCC。以往研究对PVL组织病理学表现描述比较笼统抽象且差异性较大，增加了PVL的诊断难度。为解决这一问题，在2021年推出的标准化专家共识指南中将PVL分为四类：①非反应性的波纹状过度正角化或不全角化；②非反应性的大面积过度角化的上皮增生；③SCC或疑为SCC；④不符合上述任何类别（ 表1 ） ^［ 8 ］ 。后文将对前3种PVL分类进行解读。

（二）非反应性的波纹状过度正角化或不全角化

Hansen等 ^［ 3 ］ 认为PVL的早期表现均为单纯的角化过度，之后对PVL病理特征的研究中均包含这一类别 ^{［ 23 , 24 , 25 ］} 。但各项研究对这一类别的描述均较简单，多数学者将其表述为角化过度、角化不全、萎缩或棘层增厚，没有或较少出现异常增生。

在2021年指南中Thompson等 ^［ 8 ］ 提出“非反应性的波纹状过度正角化或不全角化”这一类别，它更能体现此类PVL的组织病理学特征，并强调排除了反应性疾病。同时，Thompson等 ^［ 8 ］ 对此类PVL特征进行详细阐述。在此类PVL中可以看到明显的正角化，超过上皮厚度的1/2，其正角化程度高于普通OLK，是这一分类中的一个特征性表现，部分区域也可见不全角化。在角化表面或上皮室中可见波浪状结构，部分区域呈“篮”状，可见突出的隆起结构。少数病例表现为平坦且致密的过度角化，伴有棘层萎缩，对应部分无疣状外观的PVL，也称为增生性白斑。PVL与周围正常组织可有明显的界线。还可见“跳跃”节段，表现为正常-异常-正常-异常上皮交错排列。其他的特征还包括：颗粒层明显、无网状钉突、无明显的带状炎性浸润物，继发性真菌感染较少见。

2022年WHO根据2021年指南，对PVL的早期特征进行补充：典型表现为波纹状的正角化或不全角化，伴有疣状或乳头状结构，缺乏或只有较少的细胞非典型性 ^［ 26 ］ 。

（三）SCC或疑为SCC

Hansen等 ^［ 3 ］ 将PVL的癌变状态分为3种不同类型：疣状癌、乳头状SCC和低分化的OSCC。在传统的疣状癌中，可见角质栓塞、正角化或不全角化，以及具有“堂尖顶样结构”的角化过度。上皮基底层可见轻微的细胞异型性。而Murrah和Batsakis ^［ 24 ］ 将乳头状SCC划出PVL的分类，并将其与疣状癌进行比较。前者主要发生于口咽部、鼻、喉等部位，细胞异型性常见。

在2021年指南中，除以往发现的疣状癌和具有乳头状结构的SCC以外，Thompson等 ^［ 8 ］ 新提出藤壶状癌这一概念。藤壶状癌是PVL的独特病变，具有“粘连”外观，形似藤壶，无侵袭性生长，但可见骨压迫性吸收。藤壶状癌的特征性表现包括：上皮高度增生，表现为复杂的折叠与内陷，上皮厚度为正常上皮的3~4倍甚至更厚；球茎状、圆钝、指向下的网状突起；缺乏明确的“侵袭”证据；上皮内微脓肿；嗜酸性粒细胞浸润。与传统的OSCC相比，PVL相关性癌体积更大，细胞异型性少见，且无侵袭性。

（四）非反应性的大面积过度角化的上皮增生

是介于非反应性的波纹状过度正角化或不全角化与SCC之间的一类PVL，Thompson等 ^［ 8 ］ 将其重新定义为“非反应性的大面积过度角化的上皮增生”。相较于另外两种PVL，此分类的诊断一致性相对较低。主要表现为上皮层增厚，而非角化过度。可分为外生性和内生性增殖。可见球状钉突，有时可见融合。钉突周围可见类似苔藓样反应的炎性浸润。在这一类型中结构异常的特征比细胞异型性更显著。此类PVL的好发部位主要为牙龈，其次为软腭、口底、颊黏膜、舌黏膜。

与以往的组织病理学分类相同，上述3种分类仅为PVL的病理表现提供了一个框架，涵盖绝大多数病变，但不同PVL患者存在一定的特异性，无法描述所有的PVL。根据指南所阐述的病理特征，PVL结构紊乱的特征非常明显，但细胞异型性相对较少见，这与PVL高癌变的临床表现相矛盾，目前针对这一问题尚无文献解释其机制，仍需进一步研究。需要强调的是，PVL的细胞异型性仍存在争议 ^［ 27 ］ 。此外，“波纹状正（不全）角化病变，非反应性”的角化超过上皮的一半，这一表现具有特征性，且在藤壶状癌中也可见明显的上皮增生。

Hansen等 ^［ 3 ］ 主要将PVL与其他一些良性或恶性角化性疾病进行鉴别，包括白斑、红斑、疣状增生、疣状癌、SCC、乳头瘤、角化棘皮瘤及其他乳头状病变等。PVL的诊断目前还是一个难点，尤其是在疾病的早期阶段。因此，在2021年指南中主要将PVL与口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）、OLK及其他一些白色角化病如良性反应性上皮增生症（benign reactive epithelial hyperplasia）、良性牙槽嵴角化症（benign alveolar ridge keratosis，BARK）及烟碱性角化病（tobacco pouch keratosis）进行比较 ^［ 8 ］ 。

（一）OLK

在临床表现方面，OLK更常见于中老年男性，烟草是OLK的一个重要病因；而PVL常见于老年女性，多数患者无吸烟和饮酒史。与PVL不同，OLK好发于舌缘或舌腹、口底、颊部等部位。在组织病理学方面，OLK表现为上皮良性过角化，伴或不伴异常增生。根据OLK异常增生的程度不同，其恶变风险不同 ^{［ 28 , 29 ］} 。OLK的癌变风险约为9.5%，而PVL则高达50% ^［ 30 ］ 。因此，对发生于牙龈或牙槽黏膜的不明原因白色病损，尤其是面对无吸烟饮酒史的中老年女性患者时，需格外警惕，应考虑PVL的可能性 ^［ 8 ］ 。

（二）OLP

临床上典型的OLP表现为口腔黏膜网纹状白色角化，对称性分布，好发于颊、舌、牙龈等部位，可分为糜烂型和非糜烂型。OLP好发于中老年女性，与PVL的好发人群相似。在PVL的早期阶段可能出现扁平苔藓样的组织病理学表现，即带状淋巴细胞浸润，此时，PVL可能被误诊为OLP ^［ 31 ］ 。但是，PVL的基底膜完整，而OLP常出现基底细胞的液化变性。此外，PVL还具有特殊结构，包括波纹状的角化过度 ^［ 8 ］ 。

（三）良性反应性上皮增生症

最常见于机械刺激如咬合、刷牙等导致的白色角化增生。临床表现为不规则、粗糙、增厚的白色斑片，伴或不伴溃疡、红斑。组织病理学表现为棘层增生，角化细胞内水肿明显，有明显的反应性病变的组织病理学表现。其中，颊白线是一种特殊且常见的良性反应性上皮增生症，发生于一侧或双侧颊黏膜的咬合线上 ^［ 8 ］ 。

（四）BARK

BARK为发生于磨牙后垫或无牙区牙槽嵴顶上的白色斑块，不伴红斑或溃疡；BARK通常局限于牙槽嵴顶上，而PVL可延伸累及至周围黏膜。BARK边界相对模糊，呈逐渐消退表现；而PVL边界清晰，与正常黏膜有明显界线。BARK的组织病理学表现为角化过度和颗粒细胞增多；钉突伸长、变细，并于基部融合。炎症反应不明显 ^［ 8 ］ 。

（五）烟碱性角化病

烟碱性角化病是指吸烟导致的上皮改变。临床表现为在烟草接触部位形成的质地软或韧的存在裂隙的灰白色斑片。组织病理学表现为棘层增生，伴有特征性的“∧”形正角化或不全角化。通常细胞形态及上皮结构正常。在一些病例中可能出现异常增生。炎症也较为少见 ^［ 8 ］ 。