使用康复血浆治疗流感感染最早出现在 1918 年流感大流行期间。这一概念基于这样一种假设，即感染后痊愈的病人之所以能痊愈，部分原因是他们对病毒产生了有效的抗体反应。然而，对这一概念的临床益处进行的研究并无定论。约翰-贝格尔（John Beigel）及其同事和理查德-戴维（Richard Davey）及其同事在《柳叶刀-呼吸医学》杂志上发表的两篇随机对照试验，测试了富含抗流感抗体的血清疗法是否会给住院流感患者带来临床益处。这些研究报告显示，高滴度血浆或高滴度静脉注射免疫球蛋白（hIVIG）的效果大多为零。这些研究提出了一些关键问题，凸显了人们对自然衍生抗体介导的免疫疗法认识上的关键差距，并提供了重要线索，可促进对住院流感和其他感染患者的治疗。
由 Beigel 及其同事领导的试验随机分配了 140 名在 2016 年至 2018 年期间因感染甲型流感而入院的美国各年龄段患者，让他们接受含有高滴度（≥1:80）或低滴度（≤1:10）的免疫血浆，这些血浆中含有特异于同期季节性疫苗毒株的血凝抑制抗体。戴维及其同事领导的 FLU-IVIG 试验在 9 个国家招募了 329 名感染甲型或乙型流感的成年人，并将 hIVIG 与生理盐水安慰剂进行了比较。两项试验均得出结论，根据血凝素抑制测定，输注含有抗流感抗体的产品不会给流感患者带来任何总体益处。
这些结果报告了迄今为止最有说服力的证据，即流感病毒血凝抑制抗体滴度的绝对值可能不是保护患者免受疾病侵袭的可靠实验室相关指标。这一指标最早的临床应用之一是在 1943 年由索尔克领导的首次流感疫苗试验中，滴度的增加与保护作用有关，但血浆中血凝抑制滴度较高（≥1:1024）的人仍有感染发生。同样，其他调查疫苗失效的研究也注意到滴度与保护之间的不一致。再加上这两项新研究，这些都表明血凝抑制滴度作为保护的预测指标可能存在根本性的不足。
在戴维及其同事的研究中，尽管 hIVIG 疫苗中的甲型流感血凝抑制滴度远高于乙型流感血凝抑制滴度，但发现 hIVIG 对乙型流感患者（而非甲型流感患者）产生了有益影响。尽管这一发现可被解释为支持使用抗体亲和力而非血凝抑制作为保护标志，但抗体亲和力并不一定与保护或中和能力相关。许多绘制了各种病毒抗体结合位点图的研究表明，在感染或接种疫苗期间产生的抗体种类繁多；只有一小部分能起到保护作用，有些甚至会产生不良影响。
在早期的研究中，尤其是 1918 年的研究中，康复血清是从自然感染后不久的供体中提取的，因此很可能富含针对当时循环毒株的保护性抗体。相比之下，本文讨论的两项试验中使用的 hIVIG 和高滴度血浆则来自健康的捐献者。在没有近期感染的情况下（近期感染可能导致中和抗体滴度比基线高出许多数量级），来自健康捐献者的血凝抑制滴度高的产品可能具有不同的中和能力，并且是针对以前的感染或疫苗产生的。鉴于这两项研究中的血凝抑制试验使用的是当时的疫苗病毒，而不是疫苗效力估计低至 19% 的年份中的循环病毒，因此这种抗体组成尤其有可能。
此外，血凝抑制滴度如果高于 1:40 或 1:80，通常被认为对新感染具有保护作用。然而，治疗并不等于预防，治疗可能需要更高的滴度。当患者出现流感症状时，病毒载量已比感染剂量高出几个数量级。因此，治疗需要更高的滴度，通常超过 1:50 000，甚至高达 1:1 000 000。因此，在 1918 年的早期研究中，使用的是刚康复病人的康复血清，与戴维、贝格尔及其同事使用的血制品相比，抗体可能更有特异性，浓度也更高。因此，从精心挑选的供血库中提取的真正的高免疫血浆是否仍能有效治疗重症流感患者仍不清楚。
尽管目前的研究提供了强有力的证据，证明含有被认为具有保护作用的抗体滴度的血液制品对甲型流感病毒无效，但对乙型流感病毒的有益作用表明，保护作用取决于具体情况。对流感病毒而言，抗体的质量而非数量更有可能产生疗效。我们认为，这些精心完成的研究提供了最有力的论据，有助于开发新的流感保护相关指标（包括识别和量化真正的保护性抗体的新检测方法），重新定义保护性抗体滴度与治疗性抗体滴度，并利用这些定义开发新的流感治疗药物。
