病例报道 | 阚延婷/杨永峰：以肝脾肿大为主要表现的成年戈谢病1例

健康 2024-11-19 19:35 北京

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阚延婷,吴卫锋,杨永峰. 以肝脾肿大为主要表现的成年戈谢病1例[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(10)：940-942.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240410-00192

通信作者：杨永峰，南京市第二医院肝病一科

摘要

戈谢病是一种溶酶体贮积病，因编码葡萄糖脑苷脂酶的基因突变，导致葡萄糖脑苷脂分解代谢途径受阻，其底物在肝、脾、骨骼、肺、甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，造成一系列器官受损。戈谢病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，基因突变超400种。根据神经系统是否受累分为3种类型，其中I型最常见。现分享1例成人I型戈谢病的临床表现、诊断过程，提高对该病的认识。

一、病例资料

患者，男性，21岁，学生，因“乏力、恶心3月”入院。患者因乏力、恶心至当地医院就诊，血常规提示血小板<36×10⁹/L，心脏彩色多普勒超声提示少量心包积液，肝胆脾胰彩色多普勒超声提示肝脾肿大。

既往史：8岁时曾因右侧股骨头坏死行手术治疗；父母体健，否认相关家族遗传病史。

入院查体：身高174 cm，体质量55 kg，体温36.1 ℃，脉搏90次/min，呼吸频率20次/min，血压140/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清晰，呼吸平稳，回答切题，口齿清晰，查体合作，全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点瘀斑；全身浅表淋巴结无肿大，颈软，无抵抗，颈静脉无充盈，双肺未闻及干啰音、湿啰音，心律齐，杂音未闻及，腹部平坦，无压痛、反跳痛，肝脏肋下可及，脾脏肋下触及4 cm，双下肢无浮肿。四肢肌肉及肌张力正常，眼球震颤阴性，指鼻试验阴性，生理反射存在，病理征阴性。

入院后实验室检查，血常规：白细胞4.11×10⁹/L，血红蛋白149 g/L，血小板41×10⁹/L；尿常规：未见白细胞、红细胞、尿蛋白；肝功能检查：总胆红素18.7 μmol/L，白蛋白48.6 g/L，丙氨酸转氨酶12.5 U/L，天冬氨酸转氨酶19.3 U/L，γ-谷氨酰转移酶14.8 U/L，碱性磷酸酶47 U/L；肾功能检查：肌酐70 μmol/L；凝血功能检查未见异常；免疫球蛋白：免疫球蛋白A（lgA）8.94 g/L，免疫球蛋白M（lgM）2.82 g/L；肿瘤指标：铁蛋白819 μg/L；肝豆状核变性指标：铜蓝蛋白230 ng/L；抗核抗体谱检查阴性；男性肿瘤指标、病毒性肝炎指标、甲状腺功能指标、心衰指数未见异常。淋巴瘤/淋巴系统白血病指标检测：25CD（－）。

心电图：正常心电图。头颅CT平扫未见明显异常。胸部CT平扫：右肺上叶微小结节。全腹部CT平扫+增强显示：肝实质强化不均，肝脏多发稍低密度影（图1）；胆汁淤积可能；门静脉增宽，脾脏肿大；腹主动脉周围及肠系膜根部多发增大淋巴结。

患者血清学相关检查未见明显异常及提示，目前可排除淋巴瘤、免疫性疾病、肝硬化等常见可引起肝脾肿大及血小板减少的疾病。

因CT提示门静脉高压及胆汁淤积，经患者知情同意后进行肝穿刺病理学检查，并行骨髓穿刺排除有无其他可引起血小板减少的疾病。肝穿刺病理学检查显示：镜下可见汇管区约8个，肝小叶结构存在，小叶内肝细胞轻度浊肿、变性及点灶状坏死，部分区域肝窦内有淤血，可见库普弗细胞增生，小叶内及中央静脉周围可见较多灶片状弱嗜酸性、宽边、胞质似呈波纹状、核偏位的组织样细胞增生（图2）；汇管区轻微扩张，轻微慢性炎细胞浸润及轻度胶原纤维增生，汇管区内静脉管扩张较明显。综合分析提示：轻微慢性肝炎（G0-1/S0-1），伴门静脉压增高证据，考虑戈谢病可能。免疫组织化学：糖原染色肝细胞（+），片状胞质呈波纹状区域组织细胞糖原染色（－），见图3 。骨髓穿刺涂片显示（图4）：骨髓有核细胞增生活跃，中性粒细胞与红细胞比例为3.32∶1，粒细胞系、早幼粒细胞可见，各阶段细胞形态大致正常，可见嗜酸性粒细胞，红细胞系各阶段细胞形态大致正常，淋巴细胞比值正常，血小板散在少见，可见巨核细胞。可见一类细胞胞体大、胞质丰富、部分胞质条纹丰富、核小而偏位的疑似戈谢细胞。

根据患者肝穿刺病理及骨髓涂片结果，考虑为戈谢病。戈谢病为常染色体隐形遗传病，由葡萄糖脑苷脂酶（GBA）缺乏引起葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨髓、中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积引起，白细胞GBA活性降低可诊断，基因测序可协助诊断。

进一步完善检查：白细胞β-GBA活性为2.5 nmol·mg^-1·h^-1，低于正常范围（12.7～14.1 nmol·mg^-1·h^-1）活性的15%。全外显子组基因测序检测到患者存在 GBA基因c.907C>A（p.L303I）杂合变异（图5）。结合患者既往有股骨头坏死病史，完善股骨、肱骨CT平扫，可见右侧股骨密度不均匀减低，右侧髋臼及右侧肱骨头局限性骨质密度减低。

该患者为成年男性，神经系统发育正常，智力、定向力等均未见异常，神经系统未受累，故该患者诊断为戈谢病I型；后其至外院行GBA药物（伊米替酶）治疗。

二、讨论

该患者为青年男性，既往无肝脏疾病史及家族史，此次因发现血小板减少及肝脾肿大就诊，患者存在血小板减少，考虑可能与脾大、脾功能亢进有关，接诊后首先从可引起肝脾肿大的疾病进行排除。引起肝脏肿大的原因有：肝脏肿瘤、酒精性肝病、充血性心衰、肝脏浸润性疾病（淋巴瘤、淀粉样变性、骨髓纤维化）、慢性髓系白血病等；引起脾脏肿大的原因：肝硬化门静脉高压、感染、浸润性疾病、白血病、淋巴瘤、软组织疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、溶血性疾病、骨髓纤维变性等。入院完善相关检查后，可排除肝脏肿瘤、肝硬化、淋巴瘤、免疫性疾病、溶血等可引起肝脾肿大的疾病，浸润性疾病尚不能排除，行肝脏穿刺后提示了戈谢病，进一步完善相关检查后明确诊断。

戈谢病是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，主要是编码GBA的基因异常，导致GBA活性降低，葡萄糖脑苷脂分解代谢受阻，造成其在多个脏器的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成“戈谢细胞”，进而引发一系列病变。根据其临床表现分为3型^[1,2,3]：Ⅰ型最为常见，为无神经病变型，各个年龄段均可发病，不累及神经系统，预后相对较好，主要表现为肝脾肿大、贫血和血小板降低；骨骼受累但轻重不一，表现为骨痛、骨坏死、溶骨性改变和病理性骨折。Ⅱ型为急性神经病变型，患儿大多于2岁前死亡。Ⅲ型为慢性神经病变型，常于儿童期发病，病情进展相对缓慢^[4]。本例患者为青年男性，神经系统未受累，生长发育正常，主要表现为肝脾肿大、血小板减少，结合其幼年时出现股骨头坏死行手术史及入院后骨密度、四肢长骨X片检查结果，考虑有骨骼受累。临床表现符合Ⅰ型，症状相对轻，预后相对较好。

GBA活性检测是诊断戈谢病的金标准^[5]，外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中该酶活性明显降低（＜正常值30%）可确诊。本例患者白细胞GBA活性低于正常人的15%，诊断明确。而GBA基因突变检测可以从基因水平协助诊断。GBA基因位于染色体1q21区，目前已报道的GBA基因突变有近500种，错义突变占76.8％。常见的突变类型有4种：c.1226A>G（p.N370S）、c.1448T>C（p.L444P）、c.84dupG（84GG）和c.115+1G>A（IVS2+1）^[6]，其中N370S（等位基因突变频率为53％）在全球最常见。亚洲则以L483P、F213I和RecNciI突变频率较高^[7]，中国大陆检测到常见的突变等位基因为L444P，同时出现在有神经病变及无神经病变的表型中，其他较常见的突变为F213I、N188S、V375L和M416V^[8]。GBA基因突变类型及比例有种族差异，与临床表型相关，而基因型与临床表型相关性复杂。相同基因型的患者临床表现可能具有异质性，不同基因型患者也可能表型类似。L483P的纯合突变通常与Ⅲ型戈谢病发病有关，证实其是预后不良的严重突变，L483P的杂合突变在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者中均有报道^[9]。以骨痛发病的年轻患者，基因型多为N370S/c.84dupG和N370S/L483P^[10]。N370S突变纯合子的患者可能长时间无症状，而L444P突变纯合子的患者发生神经功能障碍的风险增加。本例患者为c.907C>A（p.L303I）杂合突变，表现为戈谢病Ⅰ型，既往文献报道罕见。Kang等^[11]用荧光法筛查中国新生儿戈谢病时，对于阳性患者行基因测序，发现一个已报道的突变c.1448T>c（p.L483P）和一个既往未见报道的变异c.907C>A（p.L303I）。因L303I在L483P的反式位置检测到，推测L303I（c.907C>A）可能具有致病性。但戈谢病为常染色体隐性遗传模式，杂合携带者一般无表型，故不排除深度内含子、启动子和调控区域存在致病性变异，或者存在微缺失片段等一些特殊情况。本例患者未检测其父母的GBA基因，无法了解其基因突变来源，为本例研究的不足之处。

目前，戈谢病患者的治疗以酶替代治疗为主，直接补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，从而改善患者肝脾肿大、血细胞减少及骨质疏松等情况。因南京中医药大学附属南京医院无相关治疗药物，故患者至外院行伊米苷酶替代治疗，追踪患者治疗4个疗程后，复查血小板已升高至80×10⁹/L，后续恢复情况需进一步跟踪。

综上所述，对于出现肝脾肿大、血小板减少、骨痛，伴或不伴有神经病变的患者，应考虑戈谢病的可能，完善酶学检测可以明确诊断，基因测序可以进一步辅助诊断，并对于疾病预后有一定预测作用。但其临床表型与基因型之间的相关性复杂，需进一步探究。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：中华肝脏病杂志）

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