库欣第一线|曾天舒教授：畅谈库欣综合征的诊治现状与前沿进展

库欣综合征是一种由肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素引起的内分泌疾病。库欣综合征不仅罕见，且临床表现复杂多样，使其诊断和治疗具有挑战性，目前治疗方式以手术为主，但药物治疗同样占据重要地位¹。

为了进一步提升库欣综合征的诊治水平，加强国内医生对这一疾病的认知和研究，医脉通特别策划大咖系列访谈栏目——《库欣第一线》。本期，我们特邀华中科技大学附属协和医院曾天舒教授围绕库欣综合征的诊治现状与前沿进展分享真知灼见，本文整理访谈精要如下，以飨读者。

曾天舒教授：库欣综合征（CS），又称皮质醇增多症，属于一种罕见病，其发病率和患病率均较低。根据部分地区的研究数据，其患病率约为40/100万，年发病率约为2~3/100万²。然而，目前国内尚缺乏大规模流行病学数据。

CS临床表现复杂多样，往往难以被患者和临床医生及时识别。典型的CS患者可能表现出向心性肥胖、满月脸、水牛背等特征，以及痤疮、皮肤菲薄、皮下出血等症状。当这些典型特征同时出现时，临床医生通常能够较为容易地识别该病。然而，遗憾的是，许多患者在疾病早期或进展过程中，往往还伴有非特异的一些临床表现，例如高血压、糖尿病或骨质疏松等。这种非典型表现往往使患者在早期难以被充分诊断，导致患者从出现症状到确诊CS的时间可能长达两到三年，甚至更久。

CS病因亦复杂，尽管患者的皮质醇源于肾上腺皮质，但疾病的原发病灶并不一定位于肾上腺，可能位于垂体腺瘤或其他异位肿瘤组织，长期服用糖皮质激素等药物也可能导致CS。因此，CS准确的诊断和鉴别诊断较为复杂，其完整的诊断流程化包括筛查、确诊和病灶定位¹。然而，这些诊断流程对医疗资源和技术水平要求较高，许多基层医疗机构可能不具备完整诊断库欣综合征这样的能力，这也进一步导致了库欣综合征的知晓率和诊断率较低。没有准确的诊断，自然也难以实现精准治疗。

曾天舒教授：CS诊断的关键在于医生能否敏锐地捕捉到其蛛丝马迹。对于专科医生而言，面对患有糖尿病、肥胖、慢性代谢性疾病（如血脂代谢异常）以及骨质疏松等常见病的患者时，需要保持警觉，思考这些疾病是否可能是继发性病因所致，其中就包括对CS的鉴别诊断。因此，接诊医生需要具备一定的预判意识，能够在面对相关病症时主动进行鉴别诊断。目前，CS的诊断流程已相对标准化，国际和国内均有相关指南和共识。

CS诊断的第一步是筛查，筛查方法多样，主要通过测量患者源自不同成分的皮质醇水平，包括血皮质醇、24小时尿游离皮质醇以及唾液皮质醇。夜间唾液皮质醇试验已被列为CS的常用筛查试验³。当筛查结果呈阳性时，需进一步进行确诊试验。其中，小剂量地塞米松抑制试验是CS确诊的重要方法，我们通常采用过夜法，门诊即可进行；部分医疗机构也可能使用48小时经典法。CS可分为内源性CS和外源性CS，患者排除外源性因素（如患者因使用糖皮质激素等药物导致的CS）后，接下来便进入内源性CS的定位诊断阶段。

定位诊断往往是内源性CS诊断的难点。内源性CS可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性。ACTH非依赖性CS病变通常位于肾上腺，其诊断主要依赖肾上腺的影像学检查。而ACTH依赖性CS诊断相对更加困难，ACTH依赖性CS最常见的病因是垂体ACTH瘤，这也是垂体瘤中仅次于泌乳素瘤的常见类型。尽管核磁共振（MRI）是诊断垂体瘤的重要工具，但实际临床中，垂体ACTH瘤并不总能通过MRI发现。临床更具挑战性的是异位ACTH综合征的诊断，这通常是副瘤综合征的表现，即身体其他部位的肿瘤分泌ACTH。此时，需要在全身寻找肿瘤来源。

目前，临床上诊断CS主要有两大类方法。一是内分泌功能试验，如大剂量地塞米松抑制试验等，这些试验只有一定的敏感性和特异性。二是影像学检查，除了常规的肾上腺CT和垂体MRI外，近年来分子诊断技术（如PET/CT、PET核磁）在提高诊断准确性方面发挥了重要作用。尽管如此，仍有部分病例难以确诊。此时，介入技术可能成为关键的诊断手段。例如，当怀疑垂体瘤为ACTH分泌的主要病灶时，可通过双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）来测定局部ACTH水平是否显著升高，同时可引入泌乳素进行校正以提高定位诊断准确性³。BIPSS是一种有创性检查，通常在具备条件的医疗中心进行。如果BIPSS无法开展，也可选择去氨加压素（DDAVP）试验作为替代，但其特异性相对较低。神经外科医生（尤其是垂体瘤治疗中心的医生）通常更信赖BIPSS的结果。因此，对于后期诊断困难的患者，建议转诊至大型医学中心进行进一步检查和确诊。

曾天舒教授：CS的主要病因包括肾上腺肿瘤、垂体肿瘤以及异位肿瘤。明确诊断后根据病因实施手术治疗是CS治疗的主要手段，这通常包括垂体瘤手术、肾上腺手术，以及针对异位ACTH综合征的肿瘤切除手术。然而，正如我们之前提到的，CS的诊断具有较高难度，许多患者无法获得明确诊断。在这种情况下，可能需要药物治疗。此外，某些CS患者即使进行了手术，原发病灶可能无法完全切除，这时可能需要辅以放射治疗，尤其是针对垂体相关的病变，放疗是一种较为常见的辅助治疗手段。

药物治疗在CS的管理中占据重要地位，主要适用于以下几种情况：（1）无法进行手术的患者：由于CS诊断较为困难，一些患者可能已患有糖尿病、高血压或骨质疏松，甚至出现器官并发症，导致全身状况不适合手术。在这种情况下，药物治疗成为患者唯一的治疗选择。（2）手术未能完全切除病灶的患者：当手术无法达到生化缓解效果时，药物治疗是必要的辅助手段。(3) 术后复发的患者：对于术后复发且再次手术难度较大的患者，药物治疗也是重要的治疗手段。目前，用于CS治疗的药物主要包括类固醇生成抑制剂、ACTH释放调节剂以及糖皮质激素受体拮抗剂等。然而，国内可用的治疗药物种类有限，疗效尚不完全令人满意，且副作用相对较大。

2024年9月，我们获得了一个令人振奋的消息——治疗成人CS的口服新药磷酸奥唑司他在中国获批。这是中国首个治疗成人CS的口服新药，填补了国内CS药物治疗的空白，为我国CS患者带来新的治疗选择。

问题4：您认为，我们未来可以从哪些方面进行努力，以进一步推动我国库欣综合征诊疗事业的高质量发展？

曾天舒教授：我认为可以通过以下三个方面来进一步优化CS的诊疗：

➤提高首诊医生的识别意识：CS的临床表现多种多样，且具有高度隐匿性，早期诊断较为困难。根据国家卫健委的首诊负责制要求，首诊医生需要具备敏锐的临床判断力，在面对一些常见病表现或非特异性症状时，能够联想到CS的可能性。这就需要通过系统化的培训和教育，帮助医务人员充分认识到CS的存在可能，从而提高识别率。这是诊疗工作的基础，也是至关重要的一环。

➤建立院内多学科诊疗团队（MDT）：由于CS的诊断过程较为复杂，往往需要多学科协作。多学科诊疗团队通常需要整合内分泌科、神经外科、泌尿外科、医学影像科、检验科等多个科室的力量，有时还需引入心理支持团队。通过多学科诊疗模式，可以为患者制定更加全面的诊断和治疗方案，从而提升诊疗效果。

➤构建区域协作组：部分诊断技术（如岩下窦采血）对医院团队的技术和设备要求较高，并非所有医疗机构都具备实施条件。在这种情况下，为了提升区域内CS的整体诊断水平，可以考虑建立区域协作组。这种协作机制不仅能够优化双向转诊流程，落实卫健委的相关要求，还能整合区域内的医疗资源。一方面，上级医院可以充分发挥其在技术和人才方面的优势；另一方面，基层医疗机构也能更及时地将疑似CS患者转诊至具备诊疗能力的医院，从而实现资源共享和诊疗效率的提升。