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一项新研究发现，TYK2 酶会将正常的 tau 蛋白质转化为在脑中积聚的蛋白质，并导致动物模型中阿尔茨海默病的发展。
贝勒医学院
11月11日
贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）、德克萨斯儿童医院（Texas Children's Hospital） Jan 和 Dan Duncan 神经病学研究所 (Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ，Duncan NRI) 及其合作机构的研究人员发现，TYK2 酶会将正常的 tau 蛋白质转化为在脑中积聚的蛋白质，并导致动物模型中阿尔茨海默病的发展。这项研究近日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，表明部分抑制 TYK2 可能是降低 tau 蛋白水平和毒性的一种策略。
研究于2024年11月11日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：21.2）杂志上
“许多研究表明，tau 蛋白在大脑神经元和神经胶质细胞中的积累是阿尔茨海默病和至少 24 种神经系统疾病的主要特征，” BCM 分子与人类遗传学助理教授、该研究的第一作者 Ji-Yoen Kim 博士说，Kim 在 Huda Zoghbi 博士的实验室工作。Zoghbi 是这项研究的通讯作者，她是 BCM 的杰出服务教授、Duncan NRI 主任和霍华德休斯医学研究所 (Howard Hughes Medical Institute ，HHMI) 研究员。
先前的研究表明，tau 蛋白在疾病中会发生化学修饰，主要是通过在蛋白质的酪氨酸基团中添加额外的磷酸盐，这些变化在调节 tau 蛋白积累方面起着至关重要的作用。
Zoghbi 实验室此前已发现 TYK2（一种将磷酸盐添加到酪氨酸基团的酶）是 tau 蛋白水平的潜在调节剂，敲除 TYK2 基因可降低人类细胞中的 tau 蛋白水平。在当前的研究中，该团队深入研究了 TYK2 如何将 tau 蛋白转化为一种聚集并传播到邻近细胞并在细胞内缠结中积累的蛋白质，从而影响 tau 蛋白驱动的神经退行性疾病的发展。
研究人员利用人类细胞和 tau 蛋白驱动失智症的动物模型，首次证明 TYK2 对 tau 蛋白的修饰会导致 tau 蛋白介导的疾病。
抑制Tyr29磷酸化可减轻tau蛋白病理变化，但TYK2表达会加剧P301S小鼠的病理状况
“我们发现 TYK2 在 tau 蛋白的特定位置添加了磷酸基团，该蛋白质被确定为酪氨酸 29，” Kim 说，“这种修饰通过使其对自噬产生抗性来稳定人类细胞和小鼠神经元中的 tau 蛋白水平，自噬是清除蛋白质的重要细胞过程，修饰后的 tau 蛋白无法被清除，因此会在大脑中积聚。”
TYK2 增强 tau 蛋白聚集的发现表明，操控 TYK2 可能有助于调节 tau 蛋白聚集及其后果。该团队在两种小鼠模型中测试了部分降低 TYK2 的效果，发现这足以降低 tau 蛋白水平并减轻其积累。
“尽管还有很多工作要做，但我们的研究结果表明，部分抑制 TYK2 可能是一种减少 tau 蛋白积累和毒性的策略，” Kim 说。
“为此，我们很高兴看到其他人已经开发出 TYK2 抑制剂，并已在人体中测试了其他适应症，” Zoghbi 说。
“需要进行研究，看看这些抑制剂是否确实进入大脑并降低 tau 蛋白水平，以探索它们对阿尔茨海默病和 tau 蛋白诱发的失智症的潜在影响。”
创立于1900年的贝勒医学院
参考文献
Source：Baylor College of Medicine
Tau transforms from ‘good guy’ to a ‘bad guy,’ contributes to Alzheimer’s disease
Reference：
Kim, J., Tadros, B., Liang, Y.H. et al. TYK2 regulates tau levels, phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01777-2
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