盘锦市中心医院妇产院区妇科门诊副主任陈瑶做客“名医面对面”
文摘
2024-11-08 19:50
辽宁
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11月6日14：30—15：30，由盘锦市融媒体发展中心与盘锦市中心医院联合创办的现场直播节目“名医面对面”2024年第四十六期我们邀请到的嘉宾是市中心医院妇产院区妇科门诊副主任陈瑶做客直播间。本期陈主任和大家分享的主题是：谈谈HPV感染。【直播音频可点击播放】
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嘉宾简介：陈瑶，现任盘锦市中心医院妇产院区妇科门诊副主任，中共党员，副主任医师 。世界中联优生优育专业委员会委员，中国抗癌协会会员，辽宁省生命科学学会东北母婴保健专业委员会委员，辽宁省妇幼健康协会委员，盘锦市医学会宫颈病变学组主任委员，盘锦市医学会妇产科分会常务委员，盘锦市医学会围产分会常务委员，盘锦市医学会生殖医学会分会常务委员，盘锦市中青年人才库成员。![]()
谈谈HPV感染
2023年，国家卫生健康委响应国际社会关于在本世纪末将宫颈癌的发病率降至4/10万的消除战略，启动实施了加速消除宫颈癌的行动。宫颈癌是目前唯一病因明确，可以早期发现、早期预防、早期治疗的癌症。目前已经明确高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要因素。近些年，宫颈癌的高发率一直令人忧心忡忡。每当谈及这一话题，不少人都心生恐惧，迫切想要了解从HPV感染到宫颈癌这一令人不安的转变是如何悄然发生的。今天我们就来谈谈HPV感染。![]()
HPV为人类乳头状瘤病毒的英文缩写，它是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状小DNA病毒，能引起人体皮肤粘膜的鳞状上皮增殖，不会游离，不入血液循环，HPV的基因组主要编码三组基因：三个癌基因，包括E5、E6和E7，负责调节癌细胞转化过程，E6、E7是与宫颈癌关联最紧密的致癌基因，E5与E6和E7协同驱动细胞的恶性进展,是HPV持续感染的重要因素之一；两个调节基因，包括E1和E2，负责调节转录和病毒基因组的复制；两个结构蛋白基因，包括L1和L2，组成病毒颗粒。HPV离体后难以存活，它耐寒不耐热。在干燥环境5分钟就会死亡，40°以下可以存活3－4天，55－60°发生变质，几分钟至十几分钟就可以将其杀灭，100°几秒钟内就可灭活，零下20°可存活2－5个月，在干冰(-70°)和液氮（-196°）可长期保持其感染性。目前发现和鉴定的HPV病毒大约有200多个亚型，大约有近54种亚型，可以感染生殖器黏膜，HPV感染不同的部位，表现为不同的疾病，与宫颈感染疾病有关的有近40种。按致癌的可能性分为高危型、疑似高危型和低危型。常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、70、73、82共7个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。高危型可以导致宫颈癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌、肛门癌、口腔癌、咽喉癌和癌前病变。低危型可以导致生殖器疣、宫颈低度病变、复发性呼吸道乳头状瘤病。宫颈癌中HPV感染以16型感染最高，其次是18、58、52、31、33、45型。55-65%的宫颈癌与16型感染有关且多为鳞癌，10-15%的宫颈癌与18型有关且多为腺癌，58、52为亚洲型下生殖道HPV感染比较常见，国外统计普通人群感染率约为10%。女性一生中累计感染HPV风险高达80%，中国女性HPV感染率按照年龄呈现“双峰”状分布，第一个高峰在17-24岁，第二个高峰在40-44岁。多国研究数据显示62%的性活跃女性在初次性行为后3年被检出HPV阳性，但大多数为一过性感染，平均在8月内被清除。HPV感染后，机体产生的免疫机制可清除HPV，故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状，其中只有10%或者更多一点的女性，发生HPV病毒的持续感染，发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。约90%的HPV感染在2年内消退，其消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5-6个月，高危型HPV需要8-24个月。当这种持续感染到一定程度以后就出现了一些组织学的变化，被称为癌前病变。癌前病变还不是癌，是处于感染后向癌发展的阶段，这种癌前病变如果及时给予处理，是可以阻断向宫颈癌发展的。但是如果不处理，其中有一部分将来会自然发展成为宫颈癌。HPV持续感染是指间隔6-12个月的相邻2次检测中，同一个体的宫颈检测样品显示为同种型别HPV阳性。长期持续感染是指持续5-10年里，每一年复查都呈现出固定的HPV高危亚型阳性。高危型HPV持续感染是发生宫颈高级别病变和宫颈癌的主要原因。高危型HPV持续感染平均2-3年可发生宫颈癌前病变，平均10-12年可发展为宫颈癌，并且高危型HPV持续感染者相较于不同型别的反复感染者，宫颈癌发病风险高出约4倍。从HPV感染到癌前病变的阶段一般在5年左右，从癌前病变进展到宫颈癌有10-20年时间，所以从HPV感染到发生宫颈癌是有一段时间的。这段时间里，病情可以继续进展，也可以逐渐向轻度转化。如果给予筛查、治疗，是可以阻断向宫颈癌发展的。有，HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞，HPV感染最初可持续存在于宫颈基底细胞中并缓慢复制，这个过程称为“潜伏感染”，它并不能直接感染健康的人体细胞，而是需要依赖皮肤或黏膜的微小损伤作为入侵的门户。这个阶段一般是3周–8月，检查是查不出来的。在潜伏感染期间，宫颈阴道HPV检测结果为阴性，癌变风险最低。1.不良性行为：初次性生活开始年龄（小于16岁）、多个性伴侣性（一生中有6个以上或一年内就有2个，风险增加10倍）、高风险性伴侣（男性有多的性伴侣，男性包皮、性伴侣的性伴侣患宫颈癌）、性卫生不良或有性传播疾病史。2.月经及孕产因素：早婚、早育、多孕多产、经期、产褥期卫生不良。6.营养状况不良、营养失调：如叶酸、维生素A、维生素C缺乏，微量元素的失衡等。7.生殖道感染：长期宫颈炎、宫颈损伤、阴道菌群失调、生殖道其他感染。1.暴露与初次感染
HPV主要通过性接触传播，皮肤粘膜的接触性传播，包括阴道、肛门和口腔的亲密接触。其次是母婴垂直传播(新生儿感染率是11.2%)，极少数的因接触被污染HPV病毒的物品而间接传播的。当皮肤或黏膜出现微小破损时，病毒便趁机而入，开启其侵袭之旅。2.进入细胞
病毒瞄准了上皮细胞，特别是基底层细胞——这些位于皮肤和黏膜最底层的细胞，因其位置特殊而容易成为病毒的攻击目标。3. 病毒复制
一旦进入细胞内部，病毒基因就会整合到宿主染色体内，HPV便利用宿主细胞的增殖、分裂、迁移和凋亡过程，大量复制其DNA，不断释放新的病毒颗粒。这一过程发生在基底层细胞中，并随着细胞的分裂和成熟，病毒逐渐上移至表层。4.病毒释放
当受感染的细胞抵达上皮表面层时，病毒粒子被释放出来，准备感染更多细胞或传播给新的宿主，这时候病毒的E2基因会被破坏，就管不住致癌基因E6和E7了。E6/E7蛋白开始过度表达，致癌作用强化，分别“带坏了”人体细胞里的抑癌蛋白P53和抑癌蛋白PRb（互相结合，导致后两者失活），让它们不干“抑癌”的正事。使得宿主细胞凋亡失控，细胞分化失控后，就造成细胞无限增殖，这时候宫颈组织由病变阶段转化为癌症。5.免疫反应
人体的免疫系统对HPV感染并非无动于衷，它会积极应战，试图清除病毒。大多数情况下，免疫系统能在1-2年内成功清除感染。6.持续感染与细胞变化
若免疫系统未能及时清除病毒，尤其是高危型HPV（如HPV16和HPV18），可能导致细胞发生异常变化，进而形成癌前病变或癌症。7.进展为癌症
在极少数情况下，持续的高危型HPV感染会促使细胞进一步恶化，最终可能发展成为癌症，这一过程可能需要数年甚至数十年。1.接种HPV疫苗：这是预防高危型HPV感染及其相关疾病的最有效手段。2.定期筛查：定期进行宫颈涂片检查（Pap smear）和HPV检测有助于早期发现和处理异常细胞变化。3.安全性行为：使用安全套和减少性伴侣数量可以降低HPV传播的风险。4.健康生活方式：保持强健的免疫系统对于抵抗和清除HPV感染至关重要。均衡饮食、适量运动、充足睡眠和减少压力都是增强免疫力的有效方法。目前宫颈癌筛查的方案，常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查，细胞学筛查以及HPV单独筛查。《中国子宫颈癌筛查指南（2023）》：高危型HPV核酸检测作为初筛的首选方法，建议对14种高危HPV型别（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68）进行核酸检测；对于不具备高危型HPV核酸检测条件的地区则可采用子宫颈细胞学检查；联合筛查是指HPV核酸检测联合子宫颈细胞学检查，主要用于医疗卫生资源充足地区、机会性筛查人群以及部分特殊人群女性的宫颈癌筛查；肉眼筛查是指醋酸试验目视检查（VIA）与复方碘溶液目视检查（VILI），可用于医疗资源匮乏、不具HPV核酸检测或细胞学检查地区的宫颈癌筛查。（一）应用最多的是HPV和细胞学联合检测。联合筛查的起始年龄为30岁，终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性，如过去20年没有宫颈上皮内瘤变（CIN）2及以上病史，同时已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。
（1）联合筛查结果均阴性：则每5年联合筛查1次。
（2）HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞（ASC-US）：直接行阴道镜检查。
（3）HPV阳性且细胞学阴性：则12个月时重新联合筛查，或者进行HPV16和18的分型检测，若HPV16或18阳性，应行阴道镜检查，若HPV16和18阴性，则12个月时联合筛查。
（4）HPV阴性、细胞学检查为ASC-US：每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）以及鳞状上皮细胞癌女性，无论HPV结果如何，均直接行阴道镜检查。（二）目前，国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案，细胞学筛查的起始年龄为21岁，终止年龄为65岁。对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查；对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。由于细胞学的敏感性较差，可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足，也影响细胞学的敏感性。因此，首选HPV分流，可使用分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性，建议行阴道镜检查，若高危型HPV检测阴性，3年时重复联合筛查方案。选择重复细胞学进行分流时，若1年时重复细胞学检查结果为阴性，则回归常规筛查；若结果为ASC-US及以上，则建议阴道镜检查。21-24岁女性ASC-US的处理有所不同，因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染，所以首选在12个月时重复细胞学检查。（三）国外2015年欧美提出了宫颈癌筛查的过渡期指南，在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁，终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下：（1）行HPV16、18分型检测，若HPV16或18阳性，直接推荐阴道镜检查。（2）如果其他高危型别检查阳性，则应用细胞学进行分流，检测结果为ASC-US及其以上，直接行阴道镜检查；如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间，目前推荐为3年。当然将HPV检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足，主要是HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低，导致受检者心理压力增加、甚至创伤，阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。（四）若25岁以下女性，存在多性伴史、过早性生活史、感染HIV以及吸烟等高危因素，建议这些人群在性生活开始后1年内开始筛查，并适当缩短筛查时间间隔。孕前未进行宫颈筛查的，有必要在妊娠期进行常规的筛查，对于筛查结果有异常的需要转诊阴道镜检查，除外浸润癌。避开月经期，筛查前24小时内无性生活（最好48小时）、不做阴道灌洗与上药，尽量保持外阴清洁。性生活会导致一过性假阳性，阴道用药会抑制PCR反应出现假阴性，影响结果的真实性。严重子宫颈阴道炎症时，不能取样，需抗炎治疗。短期内不能重复取样，至少2个月后再次取样。目前HPV检查方法有很多种，有核酸检查，有分型检查，有病毒定量检查，有基因检测等。每一种检测的原理不同，临床应用广泛的HPV检测方法主要为传统HPV DNA检测方法，DNA反映病毒基因的存在状态，主要分为HPV分型检测及不分型检测；HPV E6/E7 mRNA检测是新一代针对HPV致癌基因E6/E7转录产物的宫颈癌筛查标志物，反映癌基因的表达状态，能够区分一过性和持续性感染，根据致癌基因E6/E7表达程度来评估患者的病变进展风险，实现宫颈癌及宫颈癌前病变精细化管理；HC2主要是进行病毒的定量检测，可以判断病毒在阴道或宫颈内的载量，可以知道病毒量的多少，有利于判断治疗前后病毒量有无减少，HPV病毒载量与宫颈病变的严重程度确实存在一定的关联，但这种关联并非绝对；甲基化基因检测，近期研究基因甲基化是癌化的必经之路，且甲基化水平与宫颈病变程度成正相关，通过检测与宫颈癌发生相关的基因甲基化水平来判断宫颈癌变风险；检测细胞转化的技术--p16/Ki67双染技术，可用于HPV阴性但细胞学ASCUS和除16/18型以外的高危型HPV检测阳性而细胞学阴性的分流，p16和Ki67联合表达提示HPV感染可引起细胞转化，阳性提示CIN2＋病变，需阴道镜检查，阴性可随访，一年后复查。（一）HPV疫苗分为预防性和治疗性2种。预防性疫苗主要通过诱导有效的体液免疫应答即中和抗体的产生来抵抗HPV感染，而治疗性疫苗则主要通过刺激细胞免疫应答以清除病毒感染或已变异的细胞。目前上市的HPV疫苗是预防性疫苗，是由Merck公司开发的，国内外都是一样的。世界卫生组织建议HPV疫苗应用的主要目标人群为9-14岁未发生性行为的女孩，15岁以上女性或男性为次要目标人群。性生活开始前接种疫苗预防率达95%。二价HPV疫苗。全球上市时间在2006年，中国内地上市时间为2016年7月；可预防HPV16/18亚型；推荐接种方案：0、1、6月（3剂次）；中国内地批准适用年龄为9-45岁女性。四价HPV疫苗。全球上市时间在2006年，中国内地上市时间为2017年5月；可预防HPV6/11/16/18亚型；推荐接种方案：0、2、6月（3剂次）；中国内地批准适用年龄为20-45岁女性九价HPV疫苗。全球上市时间在2014年，中国内地上市时间为2018年4月；可预防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58亚型；推荐接种方案：0、2、6月（3剂次）；中国内地批准适用年龄为16-45岁女性。这三种疫苗都可以有效预防70%以上的宫颈癌发生，同时对生殖道的湿疣以及相关阴道、肛门、肛周等癌也有一定的预防作用。根据世界卫生组织的建议，无论接种哪种疫苗都可以有效预防宫颈癌，而且对于没有发生过性行为的女性，也就是从来没有被HPV感染的女性，接种疫苗效果是最好的，预防有效率可达95%以上。对HPV疫苗或其任何成分（蛋白质、酵母）有严重的过敏反应者；孕妇或哺乳期的女性。推迟接种者：急性疾病或发热者；避开月经期；严重免疫抑制状态者。需要。HPV疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施，无论接种几价疫苗，仍需常规定期进行宫颈癌筛查。疫苗接种后的反应因人而异，可能会出现局部反应包括疼痛、红斑和肿胀；全身反应主要以发热多见、其次是头痛、恶心疲劳、眩晕、肌肉痛、关节痛和胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛），一般不需要特殊处理。如果超过4天持续的不舒服则需要尽快就医。理论上接种结束就可以备孕，但一般建议接种最后一针HPV疫苗3-6个月后再开始备孕。在接种期间如果发现怀孕，剩余疫苗可在哺乳期结束后继续接种，无需因此而终止妊娠。在这里我要强调的是，HPV感染并不是一种羞耻或难以启齿的疾病。它只是一种病毒感染而已，就像感冒一样普遍。因此，我们应该以科学的态度来看待它，不要因为它而产生自卑或焦虑等负面情绪。HPV病毒在宫颈上的感染往往是多灶性的，即不同的HPV型号可能感染宫颈上不同的细胞群,多种感染更多是反映病毒的存在状态，而非直接决定病情轻重。这更可能是一种“一过性”感染现象，即病毒在宫颈上并未形成持续的、深度的感染，而是暂时性地存在。要通过细胞学检查（如TCT）来评估宫颈细胞的异常程度。只有当细胞学检查显示存在ASCUS以上时，才会建议进行活检以明确诊断。患者恐惧、忧虑、精神负担过重，这种心理机能失调，可扰乱机体正常免疫功能，使机体免疫功能和抗病毒能力降低，易于病毒繁殖，且常成为复发、治疗困难的原因。避孕套可部分预防HPV再感染。性生活时全程佩戴避孕套，这样可以减少交叉感染的机会。长期吸烟与宫颈HPV感染具有协同作用，使宫颈癌的患病风险增加。近年研究发现，阴道微生态状况的改变及下生殖道感染是高危型HPV持续感染及宫颈癌前病变的重要因素。治疗宫颈或阴道炎症，营造一个良好的生殖道环境，也更有利于机体“打败”HPV。（五）HPV感染，应该“早诊早治”。HPV持续感染可以局部应用HPV清除与免疫增强剂。1.隔离、阻断、抑制病毒：清除阴道、宫颈、外阴等生殖道部位的HPV持续感染，阻止病原体定植，直接作用于 HPV 病毒，隔离HPV病毒，抑制其在细胞内的复制过程，减少病毒的数量。这就像是给病毒的繁殖按下了 “暂停键”，为免疫系统争取更多的时间来消灭它们。然而，药物发挥作用并不是一蹴而就的。从药物进入人体，到对 HPV 病毒产生明显的抑制和清除效果，需要一个过程。在这个过程中，身体需要逐渐适应药物的作用，免疫系统也需要时间来调整和增强对病毒的攻击能力。2.修复受损黏膜、增强局部免疫力：有效促进炎性损伤或机械性损伤的修复，形成屏障保护创面，通过刺激机体的免疫系统，提高宫颈局部的免疫细胞活性，增强对 HPV 病毒的识别和清除能力。就好比给我们身体的防御部队进行了特训，让它们能够更有效地对抗入侵的病毒以达到阻断生殖道内HPV反复感染的恶性循环，预防宫颈病变。激活免疫细胞，提高生殖道内抵抗力，还原阴道生态平衡。3.减少病毒复发的风险：HPV病毒具有易复发的特点。如果在治疗过程中没有彻底清除病毒，或者用药不规范导致病毒没有得到有效抑制，那么在停药后，病毒很可能会再次活跃起来，导致病情复发。而坚持用药3个月，能够更彻底地清除体内的HPV病毒，降低病毒残留的可能性，从而减少复发的风险。1.确保药物疗效的充分发挥：就像一场持久战，药物需要在体内积累到一定的浓度，并持续作用一段时间，才能对 HPV 病毒形成有效的打击。如果用药时间过短，药物可能还没有来得及充分发挥作用，就被我们中途放弃了，那么治疗效果就会大打折扣。只有坚持用药3个月，才能让药物在体内稳定地发挥其增强免疫、抑制病毒复制等作用，为彻底清除 HPV 病毒奠定基础。2.符合病毒清除的自然周期：人体自身清除HPV病毒的过程是一个相对缓慢的过程，一般需要数月到数年的时间。研究表明，大多数HPV感染在1-2年内会自然转阴，而通过药物治疗可以加速这个过程。坚持用药3个月，是根据HPV病毒的自然清除周期以及药物作用的特点来制定的一个合理疗程。在这个时间段内，药物可以更好地与人体自身的免疫机制协同作用，提高 HPV 病毒的清除率。感染了HPV不必过于焦虑，因为短期内、一过性感染且没有炎症，可依靠自身免疫力在数月到1年内清除，越年轻、免疫力越好者清除速度越快。1.保证充足睡眠：人在睡觉时，T细胞和B细胞数目都会明显增多，这两种淋巴细胞正是免疫系统的核心力量，如果睡眠不足或者经常熬夜，人的免疫细胞数目和活性都会降低，也就更容易患病。2.保证饮食营养：营养均衡的饮食对维持免疫功能、提升免疫力至关重要。每人每天最好吃12种以上的食物，每周吃25种以上；多吃些谷薯类和豆类食物；吃蔬菜300～500克，深色蔬菜应占1/2，吃新鲜水果200～350克；每天喝牛奶，吃些豆制品和坚果类食物；肉类和鸡蛋要常吃、适量吃；饮食清淡，少油少盐，控糖，戒烟戒酒；每天每千克体重补水40毫升，饮水要少量多次。3.适当运动：每天运动30~45分钟，每周5次，持续12周以后，免疫细胞数量就会得到增长，免疫细胞活性会得到增强，机体免疫力增强效果明显。最后，我们要提醒大家的是，在面对HPV感染时，我们不仅要关注个人的健康状况，还要关注家庭成员之间的情感支持和理解。因为疾病往往会给患者带来很大的心理压力和负担，而家人的支持和理解则是他们战胜疾病的重要力量。因此，请让我们携手共进，以科学的态度来面对HPV感染，共同创造一个健康、和谐的生活环境。通过深入了解HPV感染到宫颈癌的进展过程，采取积极的预防和应对措施，我们便可以更好的守护自己的健康，远离宫颈癌的威胁！![]()
左起：静波 陈瑶 栾丽
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