该研究通过收集不同癌种的单细胞测序数据构建了一个泛癌种的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）单细胞转录组图谱，并利用CosMx单细胞空间分子成像技术揭示了TAMs的空间分布以及它们与肿瘤微环境中其他细胞类型的相互作用关系，详细探究了TAMs在调节免疫疗法反应中的作用。
该研究成果于2024年6月发表在《Nature Communications》杂志上。
Coulton, A., Murai, J., Qian, D. et al. Using a pan-cancer atlas to investigate tumour associated macrophages as regulators of immunotherapy response. Nat Commun 15, 5665 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49885-8
研究概览
巨噬细胞在肿瘤微环境中具有高度多样性，它们在肿瘤的侵袭、血管生成、免疫逃逸和转移中发挥着重要作用。传统的巨噬细胞分类主要是基于M1/M2的二分法，但现在认为这种分类过于简化，无法涵盖巨噬细胞表型多样性的分子特征。为了更好地理解巨噬细胞在肿瘤微环境中的作用，该研究小组构建了一个涵盖17种人类肿瘤类型的TAMs的单细胞转录组图谱，并利用CosMx单细胞空间原位分子成像技术在肿瘤组织空间原位分析了不同细胞的基因表达模式，揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的空间分布和它们与肿瘤微环境中其他细胞类型的相互作用关系。
该研究中，研究人员对不同类型肿瘤的TAM测序数据收集，详细描述了TAM多样性，发现和定义了多种巨噬细胞亚群，并探讨了它们的标记基因和信号通路。
同时，研究人员还发现这些亚群可能在原发性和转移性肿瘤微环境中发挥不同的功能。研究人员将巨噬细胞亚群与各种肿瘤基因组以及表型特征相关联，分析表明不同的亚群可预测肿瘤对检查点抑制剂（ICI）的反应。研究人员在接受ICI治疗的大型队列中分析了TAMs特征，发现了多个与治疗反应相关的TAMs亚群。其中一种表达胶原蛋白相关基因的TAMs亚群（18_ECMMac），可能与肿瘤的免疫逃逸和对免疫疗法的抵抗有关。
接下来，研究人员利用CosMx技术深入分析和直观展示了TAMs与肿瘤微环境中其他免疫细胞（尤其是T细胞）的相互作用。通过分析TAMs亚群与T细胞的空间邻近性，研究人员可以更好地理解它们在肿瘤免疫反应中的作用，并鉴定了与T细胞激活相关的两个TAMs亚群。
研究人员还使用CosMx空间单细胞转录组数据（来自NSCLC患者的5个肿瘤样本）来验证组织中是否存在18_ECMMac，以及不同TAM亚型的空间邻域特征。研究人员首先计算了所有Ucell细胞的18_ECMMac特征得分，观察到样本之间存在明显的异质性，其中一个样本含有大量富集18_ECMMac TAMs，而其他样本则很少。空间邻域分析发现了与18_ECMMac TAMs邻近的细胞是其他 TAMs，其次是成纤维细胞，这些细胞类型之间存在细胞间通信。研究人员还对8_IFNGMac TAMs进行了空间邻域分析，发现8_IFNGMac TAMs的邻近细胞是其他TAMs，其次是CD4记忆T细胞、癌细胞和CD8记忆T细胞。最后，不属于这两个亚群的TAMs的近邻是其他TAM，其次是中性粒细胞和NK细胞。
图 4 TAM亚群与免疫检查点抑制剂反应之间的关系。
这项研究收集了大量的多癌种的单细胞测序数据集，并结合利用CosMx空间单细胞分析技术为巨噬细胞分类，及其在肿瘤微环境中的作用提供了重要进展，为克服癌症免疫疗法抵抗性，开发新的免疫疗法策略提供了重要见解。
具体而言，研究人员通过CosMx技术分析了TAMs在不同肿瘤类型微环境中的空间分布和它们与肿瘤微环境中其他细胞的相互作用，进而探究了它们如何影响肿瘤对免疫疗法的反应。例如，研究中发现某些TAMs亚群（8_ECMMac）与免疫检查点抑制剂治疗的反应相关，这可能有助于设计更有效的治疗策略。
总之，CosMx技术在这项研究中发挥了关键作用，它不仅帮助研究人员在组织空间背景下理解TAMs的复杂性，还为肿瘤免疫微环境的研究提供了新的视角和工具。通过这种高分辨率的空间基因表达分析，研究人员能够更精确地探索肿瘤微环境中细胞间的相互作用，这对于癌症的诊断和治疗具有重要意义。
此外，作者还提出了未来研究的方向，包括进一步探索TAMs在肿瘤发展和治疗中的作用，以及如何利用这些知识来改进癌症治疗策略。
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转录本和蛋白的亚细胞定位；
生物标志物的发现和验证。
